粗浅聊聊拉唑类项目所用流化床那些事

粗浅聊聊拉唑类项目所用流化床那些事

小羽 (xiaoyu196688@163.com)

  近些年来,由于市场“钱”景广阔,拉唑类项目一直是我国医药生产企业蜂拥争抢的一块蛋糕,比如奥美拉唑,兰索拉唑,雷贝拉唑,埃索美拉唑等。然而,在研发和生产过程中,它们却成了大部分医药企业的难题和痛点,很多企业投入了巨额研发经费,最终不得已而舍之,典型项目如埃索美拉唑镁肠溶片,至今没有一家国内生产企业拿到制剂批文。为什么它们会成为广大医药生产企业的难题,这个问题的答案在医药行业早已经不是什么秘密,大家心知肚明。俗话说:“巧妇难为无米之炊”。拉唑类项目的难点正是如此,除了一些技术壁垒之外,最关键的是该类品种制备过程(微丸包衣)对设备要求极高,其所需流化床设备的性能和质量,我国国内设备制造厂商还无法真正提供,唯一靠谱的出路只有依赖于进口昂贵的流化床设备(例如大家熟知的德国品牌GLATT),但这对于很多企业来讲,是无法承受之痛。基于该现状,我国设备制造厂商们也正积极努力的改善设备性能和质量,以满足上述市场需求。鄙人有幸接触过这类项目,使用过一些国产流化床设备,想在这里同大家分享下使用国内流化床的一些体会,希望能给大家带来一点帮助,如果有什么不妥和不对的地方,还希望大家见谅并批评指正。

如上所述,拉唑类项目制备工艺过程一般都会涉及到微丸包衣,且采取底部喷液方式,工艺过程大致分为三步:载药层---隔离层---肠溶层。其流化床微丸包衣原理(图1)是指以空白微丸或含药物的微丸作为丸芯,以高分子聚合物为包衣材料,将微丸置于流化床内,在气流的作用下快速规则运转,当丸芯通过包衣区域时,包衣液在气压作用下呈雾化状均匀喷射在微丸表面,液滴在丸芯表面铺展并相互结合,同时有机溶剂或水蒸发,聚合物由原来的伸展状变成卷曲交叉状,形成一小块一小块的衣膜,随着丸芯反复被包衣液喷射,整个表面都被包裹起来。因为流化床能提供较高的蒸发热,故包衣效率高,在包衣区内,颗粒高度密集,丸芯混合均匀,被雾滴喷射的几率相等,包衣均匀度好。

图1 流化床工作原理

目前,我国国内流化床设备厂家主要有:重庆英格造粒包衣技术有限公司,深圳市信宜特科技有限公司,重庆精工制药机械有限责任公司,上海创志实业有限公司,以及现在不太知名的富垚机电科技发展(上海)有限公司(原上海创志机电设备总设计师创办)。现今,国内大部分医药企业所用流化床基本就是上述几家,资本雄厚的企业一般会选择性能和质量更加优越的国外品牌---德国GLATT。上述流化床制造厂家所生产的流化床工作原理基本一致,但各有自己的特点。以下鄙人粗浅的从设备设计技术和使用体会谈谈这三家公司(重庆英格造粒包衣技术有限公司,深圳市信宜特科技有限公司和富垚机电科技发展(上海)有限公司)的实验型流化床。

首先,从设备技术设计角度来讲,三家各有特色。整体构型和大小上,富垚机电FPCG系列和重庆英格WBF系列的相差不大,投料量也基本差不多,大约在0.3kg~1.2kg。信宜特mini型整体小一些,其流化室尺寸较上述两个品牌的短,且直径小,因此,试验投料量较富垚和英格的少,最少投料量可为0.08kg,最大为0.3kg左右;设备材质上,由于所有的设计几乎完全仿照GLATT,富垚的质量显得更加厚重,仪器运行更加稳定,工艺参数在放大时更具参考价值;风机出风口过滤方式上,富垚机电和重庆英格都采用了布袋过滤,信宜特采用的是不锈钢筛网(较布袋过滤,这种过滤方式会导致微丸包上衣后因猛烈撞击筛网出现严重脱落,上药率偏低);微丸隔圈设计上,富垚完全仿造GLATT(图2),基本一样,隔圈上的孔隙有大有小,排布非常规律。信宜特隔圈上设计的孔隙大小一样,没有区别。英格的介于两者之间;喷枪设计上,富垚就不多说了,英格的喷枪不管是做工还是设计上比信宜特做的要好得多,这点可以通过使用来看效果;操作界面上,三个品牌监控的主要工艺参数相同的有进风温度,物料温度,进风转速,进液速度,雾化压力。相比信宜特和英格,富垚还监控了进风风量,基于上述数据,可以计算设备干燥效率,这对项目放大生产时有一定的指导借鉴作用。

图2 隔圈设计

    其次,简要说说使用体会。在项目过程中,信宜特mini型设备的使用时间最长,其次英格,最后是富垚。信宜特mini型最大特点是物料投入量少,但是在包衣过程中并不见得是好事。流化室空间大小和微丸丸芯大小对包衣有较大影响,流化室空间和微丸丸芯越小(比表面积越大),包衣过程中静电作用大,会严重导致微丸粘黏。反之,流化室空间和微丸丸芯越大时,其包衣效果越好。很显然,所用微丸的大小,取决于不同的品种,包衣效果也不一样,比如奥美拉唑所使用的微丸丸芯就较大,包衣效果较埃索美拉唑镁要好很多。在mini型使用过程中,除了有较大静电作用导致粘黏的问题之外,微丸撞击顶部筛网严重导致上药率低以及枪头稍偏离垂直方向致严重粘黏也是常遇到的问题。即使是调整相关工艺处方参数,这些问题也依旧存在。不仅如此,设备工艺参数的可重复性和稳定性还需进一步提高,包衣过程可谓是五味杂陈。说说英格,重庆英格算是我国国内流化床的知名品牌,很多药企比较认可。较信宜特mini型,重庆英格在设备稳定性方面,枪头设计方面以及出风口过滤方式等提升了不少,基本上都能满足一般品种的小试研究(放大和生产研究基本也能满足)。在拉唑类项目过程中,主要遇到的问题还是收率低和粘黏率高,通过调节控制工艺处方参数,也没有比较好的结果,但效果较信宜特的提升了不少。最后说说富垚,富垚创办人原是上海创制合伙人,上述已说过,其流化床设备所有设计,所用材质等等均仿照GLATT。相比于信宜特和英格,富垚流化床性能更加稳定,包衣过程中静电作用对微丸包衣的影响可以忽略,粘黏率这些问题有了大大改善,相同处方所得收率较高,均在90%以上,包衣各项指标均能达到要求。

     不可否认,拉唑类品种对流化床质量和性能要求极高,国内符合条件的流化床设备极少极少。“一分价钱一分货”,进口设备昂贵的价格对于一般的企业可谓是难以承受之痛,加上现今一致性评价政策紧锣密鼓实施的大环境下,药企也不得不做出选择。希望我上述的分享能给带来一点帮助,然而,设备是否合适,还需医药企业需要耐心去考察,去试机,以找寻合适的流化床设备。