看不见的“挑战”:探讨符合国家药品标准下的质量差异

■郝瑞霞(华北制药股份有限公司北元分厂厂长兼销售分公司常务副总经理)

　　药品为特殊商品,重在与性命息息相关,“好药治病,坏药治命”,是对药品质量重要性的真实写照。药品在生产企业通过符合国家标准的检验合格后投放医药市场,国家监督执法,按照同样标准以抽检是否合格为判定依据。那么,符合国家药品标准的药品安全、有效的程度如何呢?本文仅以质量管理的角度,结合实际工作经验,进一步探讨符合国家药品标准下的药品质量差异所在。

　　按照国家新版GMP要求,药品合格的条件之一是检验合格,即按照国家药典标准、药品审批中规定的项目进行检验,合格的药品实施质量放行制度、出厂销售。然而实力更强的生产企业为了让药品质量达到更高的安全性和有效性,在经过反复论证后,进一步提高了药品质量标准,制定出相应高于国家标准的企业内控标准,即超过了国家规定的最高标准和检验项目数量,尤其体现在关键指标的控制上,药品质量的差异性也由此而生。

　　“确保用药安全有效”包含两方面定义,一是指药品的“有效性”指标,二是“安全性”指标。以无菌粉针制剂生产为例,首先,原料药的水分、pH值、比旋度、含量、有关物质等指标为检验“有效性”指标,合格的原料是分装生产后制剂药品质量的基本保证,如原料药生产中尤其是结晶过程控制的区别,造成粒度、晶形的不同,会使得制剂产品的溶解稀释所需时间不同,溶解较慢的药品会增加用药过程中诸多负担。

　　那么在分装过程中,包装材料等常规可见的“安全性”指标控制,涉及药品分装整个物理过程,这些指标的差异性,即使是同一药品因不同企业在生产中控制标准不同会产生药品质量层级,与用药效果密切相关。不溶性微粒就是其中的一项,人们肉眼所能观察到的微粒为≥50μm。<中国药典>2005年版粉针剂增加了对该项目的控制标准,即规定微粒大小及允许限度为:≥10μm的不溶性微粒控制在6000个/瓶以下,而≥25μm的不溶性微粒控制在600个/瓶。药品的不溶性微粒批标差异之所以容易被忽视,是因为肉眼很难直接观察到,而微粒的存在对人体造成的危害,随着人们对用药安全认识的提高,已逐渐开始引起更多关注。首先,由于人体最小的毛细血管直径为4~7μm,药液中超过4μm的粒子就会蓄积在心、肺、肝、肾、肌肉、皮肤等毛细血管中,长此以往,便会形成微血管血栓、出血及肺动脉栓塞等;其次这些不溶性微粒,粒直径一般为1~50μm,除了生产过程中导致的,在用药过程中也会产生,如药品安瓿割锯、配药、针头穿刺的胶塞、空气接触均有可能,同时输液器的微粒滤膜也难以去除全部微粒。如此众多环节所产生的这些微粒随输液过程逐级进入人体血液循环系统,大量微粒被巨噬细胞吞噬后,可使巨噬细胞增大,形成肉芽肿,无法被吸收导致对人体产生潜在性、持久性、甚至不可逆的危害;再有堵积的微粒还会引起局部供血不足、组织缺血、缺氧、水肿或炎症、过敏等症状,因此随输液进入人体的不溶性微粒对健康的危害是非常大的。事实上,不同企业粉针制剂对这个指标控制程度相差很大,指标控制程度好的企业,对该项指标的控制能达到仅为国家限定个数的十分之一以内,而标准低的企业则近乎在国家限定数的边缘,最高与最低的差距转化到用药安全上的潜在风险不容忽视。

　　而存在差距的核心关键则是企业的成本投入与管理水平。具体来说,不溶性微粒等关键指标,在生产过程中会涉及到设施系统,水系统、空调系统、操作系统、工艺物料系统、用具系统的完备情况,包括几大系统各个环节、每个层级质量控制的方方面面。尽管都是合格品,外观上看不出有什么区别,但在用药中,加上患者个体差异等因素,药品质量层次的高、低反应到患者身上则是1与100的差别。

　　国家新版GMP对企业的综合管理提出了新的要求,不仅仅反应在硬件投入上,更关键的是人员管理水平等软件上的提高。在接受认证中,体现最多的则是加强了对药品生产全过程的质量认证,从事质量管理的工作者也越来越认识到合格的药品不是检验出来的,更加关注的是整个生产过程的质量控制,从而一步步建立和形成了日趋完善的质量管理保证体系。之所以加强对“过程”控制,是因为有些项目无法完全通过检验结果体现,而这些项目对药品质量的影响确确实实存在着。仍以无菌制剂药品为例,无菌、无热原是药品生产过程中需要控制的两项关键指标,俗称的热原反应,则是因为热原指标不合格在人体输液1~3小时内表现出的高热症状,有时甚至达40℃。无菌过程控制若不合格,则危害更大。

　　那么国家标准对无菌、无热原指标的检验是如何控制呢?国家药典中规定,检查抽样(无菌每批20支,热原2支)和试验方法的结果为判断依据。方法本身是一个破坏性试验,与整批(10~20万支)的随机样品选择数量的有关,于是它的局限性显而易见,无论抽样结果是否具有代表性,不确定性却一直存在。

　　比如:已知1000个产品有一个是染菌的,即染菌率为0.1%,从这1000个制品中随机抽样20支,则20支样品的染菌率则是0.02,即取到染菌样品的几率仅为2%。按数理统计理论

　　P=1-(1-X)n计算,X-污染率;n为样品数量。

　　即染菌率为0.1%时,即X=0.01,抽20瓶的检出概率为2%(药典规定抽检量)

　　抽1000瓶的检出概率为P=1-(1-0.001)1000=0.63=63%;

　　染菌率为5%时,抽20瓶的检出概率为0.64(药典规定抽检量)

　　即按药典规定检查,在染菌率为5%时取不到染菌品的概率仍会高达36%。也就是说,每做100批产品的无菌检查,有36批被误判为合格产品的可能。

　　<药典>对热原规定的取样量很少,那么产生错判的可能性随之增大。由此可见,仅依靠<药典>规定的无菌、热原检查法来判别某批产品是否无菌、热原是否合格,无法完全保证不合格药品不流入医药市场。欧美国家普遍接受0.1%以下的阳性率,要使0.1%的染菌率就需要95%以上的检出率,那么受检样本数P=0.95=1-(1-0.001)3000要至少达到3000瓶。所以,国内的抽样检验数目明显局促。也恰恰因此,该两项指标的控制,更可靠的方法体现在经过验证的每一个工艺程序上,通过培养基进行无菌分装模拟试验来实现每一支药品的合格。

　　国家新版GMP认证中越来越重视企业生产中关键工序的验证,因为这些指标渗透于药品生产的全过程,尽管是同一药品同一标准,同样通过药检的合格品,也会因管控过程的质量差异造成药品内在的质量差异。药品临床支支都意味着一个“全检”验证过程,需要再次强调的是于企业的小概率,在患者身上就是百分百,此笔不容忽视。加大新版GMP执行力度,严格规范药品放行管理,也就是通过对验证、控制、提高生产过程的运行标准,包括验证状态的监控,弥补药品检验结果存在的局限性,才得以最基本的保障药品质量批批支支做到“安全性”和“有效性”真正意义上的达标。与此同时,高标准、高质量势必带来高成本,仅靠政府的监督远远不够,优秀的药品生产企业,以不惜余力、无论代价成就着药品质量的均一、稳定、安全和有效,靠的是企业不断自主完善的管理体系和各项指标与细节的高质量管控能力,更为重要的就是“人类健康至上,质量永远第一”的使命和责任。

来源:医药经济报