2003年-2004年,谢沐风在日本国家药检所进修,学习了体外溶出度试验在日本对于口服固体制剂仿制药研发与品质评价重要性 _ 该试验是为建立体内外相关性而设立,且已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实验室检测方法;采用溶出曲线一致性评价法,至少可推定出90%品种的仿制药体内与原研制剂生物等效。

这种鲜明的观点,在他2008年起开始在全国范围内讲课时并未受到广泛关注。但自2012年下半年,随着我国“仿制药质量一致性评价工作”开展推进,谢沐风老师被“粉丝”和“质疑者/反对者”一次次推上风口浪尖。2015年9月12日,在ISPE/同写意论坛第40期中,谢沐风再次阐述了该理念,并希望通过“溶出这个杠杆来撬动我国制剂发展、乃至撬动整个行业!”。同时,他也参与了讨论环节,一场论战就此打响。
现场讨论文字实录如下:

雷继峰----第一个问题,90%这个数据是怎么来的?谢老师借这个机会再次阐述您的观点。

我的日本老师告诉我是95%,我姑且说成90%,因为这些老师既审评创新药、又审评仿制药,经审阅大量原研药体内外相关性资料和仿制药体外溶出度研究→体内生物利用度研究资料后,总结归纳、演绎推理所得。
同时,我回国十一二年,看过大量仿制药研发案例,从体外溶出一致研究到体内BE试验,按照我说的去做体外溶出一致后再去做BE,我保你“十拿九稳”!----谢沐风

吴晓明----我这里有三个案例:案例一和二讲述了BCS分类II的速释和缓释制剂,体外溶出一致,但多次预BE实验结果均不一致;案例三讲述了BCS分类I的膜控缓释片,体外溶出不一致,但BE一致。通过三个案例可以看出,体外溶出曲线一致,BE可能不一致;而体外溶出曲线不一致,BE仍可能一致。

溶出方法的选择非常重要,通常有区分力的溶出度检测方法可用于监测同一企业的产品因原辅料及制剂工艺变化等带来的影响,而只有采用具有体内预测力的溶出检测方法才可以判断不同企业生产的产品BE是否一致,但该方法应建立在人体药代数据与体外溶出数据比较分析基础上,否则,极容易造成误判。

另外,对于低渗透,或需采用PD甚至临床指标进行一致性评判的产品,则较难建立体外溶出与BE的相关性。

吴晓明讲的第一个案例是按照美国药典进行多条溶出曲线比较。我在多年前的讲课和发表的文章中均反复提到:公开的就不是高科技,因为老外不傻,并由此引申出“发达国家向非发达国家发射的三枚烟雾弹_杂质、溶出度和基因毒性杂质”观点。由于溶出度试验太重要了,又不得不公开,故我们看到的很多既有质量标准均是极为宽泛、不具备区分力的,这是本人在接触了大量原研制剂多条溶出曲线剖析结果与既有质量标准比对后得出的结论。您在没有区分力的美国药典试验条件下溶出一致,结果BE失败了,很正常;

第二个案例_缓控释制剂,由于需绕开专利、导致制剂机理不同,此时不应强求体外释放行为一致,对仿制制剂处方开发与工艺研究科学性的评判就只能采用动物BE试验或人体预BE试验来验证。而您强求了、故误入歧途。反之、当制剂机理一致时,就必须强求体外释放行为的一致性了;

第三个案例,体外溶出行为不一致,体内BE试验一致了,这在日本不可以。因为您的BE试验是采用年轻力壮的小伙子进行,由于体外某个条件下溶出行为不一致,就有可能出现在中老年患者体内生物不等效的概率 _ 即安全无效的结果,所以必须做到体外溶出行为一致,除非是有针对性地选取BE试验受试者,如胃酸缺乏小伙子或是“中老年人-男女各半”的方式!----谢沐风

雷继峰----我必须保持中立。这三个案例是近期在新药杂志上发表的。第一个案例是BCSll类的速释制剂,比较典型,初期使用了USP的方法,溶出介质中有较高水平的SLS,没有区别力,照此溶出办法,第一次各pH的溶出一样,但BE不成功。后来找到一个溶出方法,对APl粒径有区分力,同时这个BE也是成功的,但该方法是否有关相关性就不一定了,因为己上市的另外两个彷制药(美国上市的、己知BE的),但用该方法,其溶出与原研药也对不上。即溶出度方法有区分力,但不见得有预测力。溶出不一致,BE也可能一致;第二个案例,是一个缓控释制剂,BCSll类药,是公认的难做的仿制药,我们当初做了好几次生物等效,探索了二种溶出度介质,在各种pH条件和各种转速下溶出度均体外一致的,但生物等效不一样。该例子说明溶出一致,BE不一;第三个案例是BCS l类的膜控的产品,缓释机理与原研都是一样的。同一种溶出度方法,第一次溶出在pH1.2和pH6.8一致,pH4.5下不一致,但BE不一致。调整处方后,第二次溶出与第一次的溶出在各pH值下均未变化,但第二次BE成功。该例子说明溶出在各pH下与原研不一样,BE也可能不成功(第一次),BE也可能成功(第二次)。总之,上述三个例子,都未能找到有真正体内预测力的体外溶出度方法。建立有预测力的溶出度方法是困难的,必须通过多次BE试验来完成。

我一个月前在北大曾向FDA的余煊強博士请教过这个问题:“FDA有很多溶出和BE的数据,能不能找到真正和临床相关的指标?”他认为,如果下功夫做,估计50%的药能够找到和临床相关的体外指标,如溶出等指标,一旦建立,这些体外质量指标能够指导未来的变更。

宋晓东----关于谢老师说的日本90%-95%的合格率,日本是仿制药监管最严格的国家,对溶出度曲线的方法建立有严格指导原则。在若干年的生产中,假如有工艺变更的话,达到标准,再做BE、溶出度。这种体系要达到95%是非常可行的,但是中国仿制药体系和日本差很多,照搬是危险的。

朱波----BE是各个国家的法定标准,溶出是否作为法定标准是需要考虑的;日本虽然做了五六条曲线,有提出溶出能够作为临床等效的替代指标这样的假设吗?

徐坚----请问,区分力的方法由谁来定,是由每一家仿制药的申报企业来提,还是CDE来提?

日本为了规范原研制剂多条溶出曲线剖析工作,特地制定了<指导原则>。后来、担心各企业剖析得五花八门,索性由国家来剖析。所以,2008年我曾给CFDA提出建议,制订我国的<口服固体制剂原研品多条溶出曲线数据库>,统一剖析并找到原研制剂最有针对性的那几条溶出曲线、即将原研制剂“那根筋”提炼出来!----谢沐风

徐坚----既然有90%的概率,是不是BE实验就不用做呢?

作为研发,为了消除小概率,依然要进行,所以日本制定了“两手抓,两手都要硬”的评价体系与要求。但对于仿制药一致性评价而言,因为已经上市的大量仿制药很难都去做BE、且劳民伤财,所以本人提出做溶出度足以,国家切忌强求BE试验。只有当企业自身提出“体外不一致、体内一致,欲挑战BE”时再开展BE,若成功,将其作为B套曲线作为日后监管便是,但此时BE试验的受试人群需酌情考虑,日本进行了约730个品种中有约35个品种有2套曲线,缘由便如此。

“实践是检验真理的唯一标准”!咱们勿再纸上谈兵,不信:(1)按照本人推荐的溶出度比较法达到一致后去做BE试验,如某品种有50家需进行仿制药质量一致性评价,当前5家BE试验都成功、还有必要再劳民伤财地进行后45家吗?(2)如50个同类品种(均为难溶性药物)按照本人推荐的溶出度比较法达到一致后去做BE试验,当前5个品种BE试验都成功、还有必要再劳民伤财地进行后45个品种吗?----谢沐风

吴晓明----我显然不认同谢老师“90%”的观点,这个90%是基于什么进行统计的?各国都公布不出这个数据。我简单提一下美国的做法,FDA的建模科正在借助数学建模即统计学来建立体外溶出替代BE的方法,经验模型依赖于大量的体内外试验研究结果来构建,但直到现在也没有公布出“90%”的数据。

朱波----国际药剂师联盟公布了对43个产品的生物豁免,这些生物豁免无论在技术上还是监管上都有严格的要求,以后可能还会有更多的产品,但是如果没有经过科学数据的统计分析,我也无法认同90%。

宋晓东----我也不太赞成90%。第一,溶出度鉴定是非常重要的,如果有50个仿制药,用50个方法还是用1个方法?是不是合理?最后评估结果怎么样?第二,晶型跟药品吸收是有关系的,控制晶型,控制溶出速度、溶质辅料、溶出的渗透,我们做溶出就是溶出,渗透是有科学含量的,用辅料控制他的速度快慢、颗粒都是有讲究的。

吴正宇----做个比喻,溶出曲线是第七个馒头,需要先六个馒头打底:第一个,良好生产(GMP);第二个,有效不良反应监测;第三个,杂质研究;第四个,原辅料质量控制;第五个,可比的稳定性;第六个,生物等效性。以为光吃溶出曲线这一个馒头就管饱了,是乱来。溶出一致性 ≠ 质量一致性,所以,目前为止,质量一致性是个伪命题。

李敏----以我在原研厂家的经历,原研药批间都不能够达到一致。

我的观点是:秉承不怀疑原研制剂品质出发点,获得至少3批样品测定,当出现批内/批间溶出数据波动过大时,可采用适当放宽试验参数方法。

如以5rpm频率提升转速会加入少许表面活性剂,达到我们需要的精密度后再在该试验条件下测定仿制制剂进行曲线比较;或是不放宽试验参数(还是50rpm),测定至少5批样品,确定波动范围,随后仿制制剂的数批样品数据落入该范围内也是完全可以的。甚至,当原研制剂波动大到无法评价时,索性放弃该介质研究,因为原研制剂未控制。----谢沐风

我坚决支持谢老师的观点,我觉得很多人是没有理解谢老师的观点,问题问得很幼稚。你要了解中国的国情,纠缠90%有意义吗?在药学一致的前提下溶出一致,这是最符合中国国情的。----廖文胜

我做BE,做了10年溶出曲线,对比完成得非常好,我们做出生物等效性比例80%一定是有的,而且我们做了各种各样的,高变异的、低变异的都有,而且BE分布实验成功跟你的方案设计有非常大关系。----陶春蕾

雷继峰----我要确认你做BE的方法学以及BE数据是不是可靠、真实、完整,这个是需要讨论的,如果你的数据经过核查之后还是这个数据,我们才不怀疑。

我刚才讲的是2010年以后的品种,尤其是我们最近连着做了很多品种,真的是等效的,相信我。----陶春蕾

徐坚----你这个80%支持谢老师还是纠正谢沐风老师?

我觉得纠缠90%特别没有意义,从我们做BE实验来看,目前国产要批准的合格率很少,哪怕只有90%的评价,也能够让现状变得很好,所以不用那么绝对。----陶春蕾

程增江----对于16.8万个已上市的文号,普遍认为是质量比较差的,我们不认可他的质量,怎么能说已上市的产品不用做BE。

如果大面积开展BE,不仅劳民伤财、甚至可能无功而返。给企业半年到一年时间进行“二次开发”,只要做到体外溶出曲线匹配即可。-----谢沐风

程增江----我做到溶出曲线一致了,国家局认可了,到临床发现质量是不行的,这个时候国家说我视为一致,那怎么办?

溶出评价后,若仍有少量品种临床表现劣于原研,待反馈至国家局后,我们再想其他办法评价亦不迟。----谢沐风

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『 同筑技术人生路,写意中国新药魂 』