甲磺酸洛美他派优化合成新路线

甲磺酸洛美他派优化合成新路线

　　甲磺酸洛美他派为口服小分子微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂,用于治疗胆固醇过多,包括原发性高胆固醇血症和家族型高胆固醇血症。目前,甲磺酸洛美他派的合成路线有多条,但均存在一些不足之处。

　　前不久,沈阳药科大学药物设计与研究重点实验室杜鑫明等人经过详细深入的研究,对甲磺酸洛美他派的工艺路线进行了研究和改进,提出一条新的合成工艺。

　　新工艺以二苯乙醇酸为起始原料,经过Friedel—Crafts反应、亲核取代反应、胺解反应、N-取代和脱保护基等反应得到N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-(4-氨基哌啶-1-基)丁基]-9H-芴基-9-甲酰胺,再将4’-三氟甲基联苯-2-羧酸制成酰氯后与其缩合、成盐制得甲磺酸洛美他派。　　新工艺对合成路线进行工艺优化,在制备9-芴甲酸时,老工艺以苯作溶剂,用3当量的三氯化铝作催化剂,回流反应3小时制得9-芴甲酸,收率为82.5%。新工艺以氯苯作溶剂,用2.5当量的三氯化铝作催化剂,回流反应1.5小时,可以较高收率(89.3%)制得9-芴甲酸。在制备(2,2,2-三氟乙基)-9-(4-溴丁基)-9H-芴基-9-甲酰胺时,老工艺在0℃和氩气保护环境下,用草酰氯将9-(4-溴丁基)-9-芴甲酸氯代,再和三氟乙胺盐酸盐反应制得粗品,再经柱色谱纯化,收率为7l%。新工艺改用氯化亚砜在回流和氮气保护条件下氯代,收率达87.4%,纯度可达98.6%。在制备N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-(4-叔丁氧羰基胺基哌啶-1-基)丁基]-9H-芴基-9-甲酰胺时,老工艺用二甲基甲酰胺作溶剂,后处理不易蒸除。

　　新工艺改用乙腈,后处理简便,且反应时间由48小时缩至6小时。在制备N-(2,2,2.三氟乙基)-9-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-丁基]-9H-芴基-9-甲酰胺时,老工艺用8倍量4 mol/L氯化氢的二嗯烷溶液脱除保护基;新工艺改用4倍量4 mol/L氯化氢的甲醇溶液,于45℃反应,可由4小时缩短至2.5小时。在制备N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[4’-(三氟甲基)[1,1’-联苯-2-基]甲酰胺基]哌啶-1-基]-丁基]-9H-芴基-9-甲酰胺时,老工艺用柱色谱纯化,新工艺改用70%乙醇重结晶,纯度可达99.2%。　　优化后的工艺操作简便,总收率为35.7%(以二苯乙醇酸计),适合工业化生产。(张伦)

来源:医药经济报