[药辅法规]国家药品审评中心更新“化药仿制药共性问题”

国家药品审评中心更新“化药仿制药共性问题”

1 问：在化学药品口服固体制剂仿制药注册申请中，对所用原料药的粒度进行研究和控制时需要考虑哪些因素？

答：原料药的粒度可能影响制剂的关键质量属性和/或体内生物利用度等，申请人应综合考虑原料药的自身理化性质以及对制剂生产工艺和溶出行为的影响情况、体内研究等拟定原料药粒度的控制策略。通常，对于溶解性较差的原料药（如，低溶解性药物），应结合原料药粒度对制剂溶出行为影响的研究情况，以及制剂关键批次（如，BE试验批、工艺验证批次）所用原料药的实际粒度等，制定合理的粒度控制标准（如，对原料药粒度分布的D10、D50、D90等进行控制），以保证制剂质量的批内、批间一致性。对于溶解性较好的原料药（如，高溶解性药物），若研究和验证充分，也可采用粉碎工艺参数控制此类原料药的粒度。对于规格较小（或原料药在制剂中所占重量比例较低）的制剂，同时应考虑原料药粒度对制剂生产中混合均匀性的影响。

2 问：化学药品生产工艺中如存在中间体暂存情况，应提供哪些资料？

答：应提供中间体暂存的具体条件、时限及其支持性研究资料，具体研究应结合剂型特点、工艺特点、暂存时间等选择具有代表性的考察指标。注意考察指标的合理性和全面性。

     3 问：申报化学药品仿制药、一致性评价及药学变更的补充申请，是否需要提供实际生产样品的批生产记录？    

答：考虑到批生产记录中记载了较详细的工艺参数，且《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》明确要求多个中等和重大变更均需提供一批样品的批生产记录，建议申报化学药品仿制药、一致性评价及药学变更的补充申请时，提供代表性批次（如BE批、临床试验批等）样品的批生产记录，有助于支持对工艺可行性的评价。

4 问：进行化学药品多规格处方比例相似性比较时的关注事项？

答：（1）《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究》中制剂处方比例相似的情形包括“不同规格之间所有活性和非活性组分组成比例相似”，建议关注。        

（2）高活性药物一般是指活性成分的含量在片芯和胶囊内容物的占比﹤5%，此处的活性成分应包括化合物的所有基团（如苯磺酸氨氯地平片的活性成分应以苯磺酸氨氯地平计算）。

 5 问：原料药生产工艺过程中涉及溶剂回收利用如何开展相关研究工作的问题？

答：首先，应对溶剂回收利用可能引入的风险进行分析，如溶剂相关杂质和使用此溶剂的反应步骤可能带入的杂质的残留和蓄积，需特别关注在中间体质量标准中研究未控制的杂质。其次，应根据风险分析以及研究情况拟定严格的回收溶剂质量标准，提供标准限度制定依据。如必须使用回收溶剂，需明确回收溶剂使用的规则及轮次并提供相应的研究及验证资料，建议仅在其使用的步骤内进行回收使用。不建议在成品精制步骤中使用回收溶剂。    

6 问：吸入溶液生产工艺中灌装量与质量标准中装量研究的关注事项？

答：建议结合临床使用方式（如倾倒至雾化杯）对自制制剂和参比制剂进行倾出量对比研究，确定本品合理的灌装量，在质量标准中增加合理的、具有上下限的装量标准。

7 问：7基于ICH M9豁免生物等效性研究的化学仿制药，注册检验时是否需要与参比制剂进行溶出曲线对比复核？

答：上述情况的注册检验，应对多批自制制剂与参比制剂在多种溶出介质中进行体外溶出曲线对比复核。

8 问：化学仿制药口服固体制剂关于溶出曲线研究常见发补问题？

答：化学仿制药口服固体制剂的溶出曲线的研究建议参考《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）溶出曲线研究的问答〉》进行，并关注以下常见发补问题：

（1）建议按照要求选择多种溶出介质进行比较, 除标准介质外，其余介质通常不建议添加表面活性剂，需提供不加表面活性剂的溶出曲线研究数据；

（2）除标准介质外，其余介质通常不建议调整转速；

（3）如证明药物有规格依赖性，可在相同剂量下进行不同规格的溶出曲线对比；

（4）计算相似性通常应采用所有取样点数据，不得挑选数据（例如，跳过一个取样点的数据选择后面的取样点数据），同时应符合计算相似性的要求，并论证其合理性；    

（5）采用非模型依赖的相似性因子法计算相似性时，两个样品中任何一个样品的溶出量超过85%或达到平台期后，不再计算后面的取样点数据。

（6）建议评估自制制剂的批间一致性（如f2）和批内均一性（如RSD）。

9 问：化学仿制药缓释制剂每个时间点的溶出度范围应如何要求？

答：参考《化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则》，化学仿制药缓释制剂一般应规定每个时间点上下浮动范围不得超过 20％（即±10％）。某些情况下，偏差浮动可适当放宽至25％以内；如超过25％的限度，则可能影响到产品的体内行为，建议进行生物等效性试验，验证上下限之间生物等效。即使参比制剂控制范围较宽泛，仿制制剂也应严格按照指导原则进行要求。

10问：对于ICH Q3C规定的没有足够毒理学数据的溶剂，如何论证其控制限度的合理性？

答：ICH Q3C中明确，对于新的溶剂，“其上市申请的支持性安全性数据应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A，新原料药中的杂质）或制剂指导原则（Q3B，新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者同时符合上述三者”。因此，在缺乏可靠的溶剂安全性评价研究的情况下，参考ICH Q3A、Q3B以及M7等相关指南拟定合理的控制限度。

11问：化学仿制药制剂如何进行元素杂质研究？

答：建议参考ICH Q3D的要求建立可行的方法（需对分析方法进行验证）对化学仿制药制剂中的元素杂质进行分析评估和研究，结合研究结果制定合理的控制策略。    

12 问：对于全肠外营养（TPN）大容量注射液，是否需要对铝元素进行研究和控制？

答：铝具有一定的肾毒性，需对全肠外营养（TPN）大容量注射液中的铝元素进行研究和控制，订入注册标准，控制限度为不得过25μg/L。

13问：重新申报的化学仿制药，如药学部分无变更，是否可用前次申报的注册检验报告？

答：非药学原因未获批准且重新申报的化学仿制药，如药学部分无变更，申请人可将首次注册检验报告用于重新申报申请，审评过程中可根据实际情况考虑是否还需进行复核检验（如增修订或原检验报告提出需要完善的问题）。

14问：目前，头孢菌素类、青霉素类抗生素较多采用酶法工艺制备，关于原料药中的潜在致突变性杂质的研究需要注意哪些方面？

答：应结合原料药及起始物料的合成工艺，对潜在的致突变性杂质进行全面分析和研究，参考ICH M7等指南，制定合理的控制策略。应结合厂家提供的固定化载体的组成成分，对载体引入成品中的潜在致突变性杂质（如戊二醛等）进行分析和研究。另外，如存在终生多次服药的可能，采用短于终生服药的可接受摄入量计算杂质限度，应参照相关指南合理拟定治疗时长。

15问：对于需将微生物限度检查订入质量标准的具有抗菌活性的药物（如，抗生素及其他抗菌药物等），微生物限度检查方法的撰写有何具体要求？    

答：建议按照方法适用性试验的验证结果，在质量标准中对检验方法进行详尽的描述，明确抗菌活性的去除、中和或灭活方法、供试液的配制方法等，如采用薄膜过滤法，应明确冲洗液的种类、用量和冲洗次数等信息，以保证检验方法的可操作性。

16问：化学药品稳定性研究的常见问题？

答：（1）未按照ICH Q1及《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》设计稳定性考察方案，试验设计不合理，如：①只进行长期试验，未进行加速试验；②长期稳定性试验在20℃条件下进行且无依据；③采用半透性包材的液体制剂未进行低湿度条件的考察；④考察条件不全面，如未明确湿度。

（2）未按照稳定性考察方案设计取样点，如长期试验未设计3个月取样点。对于ICH Q1及《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》规定的取样点必须进行取样，在此基础上可以视研究需要增加个别时间取样点，但不能随意替换或更改。

（3）未参照参比制剂的贮藏条件进行稳定性考察研究，如参比制剂的贮藏条件为常温或30℃以下保存，而仿制品仅采用25℃进行长期稳定性试验。对于此类，应采用30℃进行长期稳定性试验。

17 问：化学仿制药使用中稳定性研究需关注的问题

答：使用中稳定性研究是考察药品在包装开启后的稳定性，为药品在包装开启后的使用期限与贮藏条件提供数据支持。多剂量包装药物，或者采用了具有保护功能次级包装的药物，都应进行使用中稳定性研究。试验样品的包装形式应与拟上市包装一致。如同时申报了不同尺寸的包装或不同规格，应采用暴露风险最高、对时间变化最敏感的包装或规格进行使用中稳定性研究，同时应提供选择的充分依据（包括必要的试验数据）。应尽可能模拟临床实际使用情况或采用更苛刻条件，考察周期应充分涵盖临床最长使用周期。应参考说明书中规定的使用方法，结合临床实际使用情况，在相对应的间隔时间点进行模拟操作。考察指标应能反映样品质量的变化情况，即在放置过程中易发生变化的，可能影响其质量、安全性和/或有效性的指标，并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学特性。应根据不同的剂型设置相应的考察指标。应参考参比制剂说明书，并结合自制样品的特点，制定试验方案并对试验结果进行分析评估，以确定是否需要在说明书和标签中注明包装开启后使用期限与贮藏条件。如有异常结果，应进行合理的分析解释。    

18问：变更已上市化学药品普通口服固体制剂中可能影响吸收的辅料的用量，应关注的事项？

答：普通口服固体制剂制中可能加入甘露醇或山梨醇作为填充剂，加入表面活性剂（如十二烷基硫酸钠）作为增溶剂，因上述辅料可能影响药物的吸收，ICH M9对其用量进行了单独的管理。建议在变更已上市化学药品普通口服固体制剂中的甘露醇、山梨醇、表面活性剂的用量时，参考ICH M9，严格要求。

19 问：将普通口服制剂中的蔗糖变更为香精，是否可以按照变更矫味剂的种类，归属于中等变更？    

答：普通口服固体制剂制中可能加入甘露醇或山梨醇作为填充剂，加入表面活性剂（如十二烷基硫酸钠）作为增溶剂，因上述辅料可能影响药物的吸收，ICH M9对其用量进行了单独的管理。建议在变更已上市化学药品普通口服固体制剂中的甘露醇、山梨醇、表面活性剂的用量时，参考ICH M9，严格要求。

20问：将普通口服固体制剂中的聚维酮K30变更为聚维酮K90，属变更辅料技术等级还是变更辅料种类？

答：聚维酮K30与聚维酮K90的分子量和黏度均相差较大，将普通口服固体制剂中的聚维酮K30变更为聚维酮K90应属变更辅料种类。

21问：变更已上市化学药品普通口服固体制剂双层片辅料的用量，如何进行变更分类？

答：建议将双层片的每一层均视为独立的片单独计算，每一层的辅料用量的变化均在微小变更范围内，属微小变更；每一层辅料用量的变化均在中等变更范围内，属中等变更；超过中等变更，属重大变更。如两层的变更分类不一致，以最高的变更分类为准。

22 问：变更已上市化学药品口服缓释/控释制剂、肠溶制剂辅料的用量，对所有辅料变更总和应如何要求？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对普通口服固体制剂所有辅料变更总和提出了要求，但未对口服缓释/控释制剂、肠溶制剂提出相关要求，考虑到变更辅料用量的风险较大，建议口服缓释/控释制剂、肠溶制剂所有辅料（含非释药控制性辅料和释药控制性辅料，以下同）变更占原批准处方总重量的和不超过5%，属微小变更；所有辅料变更占原批准处方总重量的和不超过10%，属中等变更；超过中等变更，属重大变更。   

23问：已上市化学药品包肠溶衣机理的肠溶制剂在进行辅料用量变更时，是否考虑比表面积？

答：包肠溶衣机理的肠溶制剂的比表面积对肠溶制剂的溶出行为影响较大，在变更其辅料的用量时，可以考虑肠溶制剂的比表面积。

24问：变更已上市化学药品的生产批量需要进行生产工艺验证吗？

答：变更已上市化学药品的生产批量应进行生产工艺验证。

25 问：特殊注射剂（如，脂质体、纳米粒、胶束、静脉乳、微球等）上市后处方工艺（含结构和功能性成分的来源、型号）、生产批量、生产场地等发生变更，药学质量对比研究应关注哪些内容？

答：与普通制剂相比，特殊注射剂处方工艺复杂，对药学变更更为敏感。应基于特殊注射剂的制剂特性和产品特征，充分评估所发生变更对其药学质量，及安全性、有效性的影响，确定变更前后质量对比研究的内容及深入程度。药学质量对比研究除质量标准中规定的各项目外，还应涵盖微粒特性相关关键质量属性，以及物理化学稳定性的对比研究。微粒特性相关关键质量属性包括但不限于：粒径及粒径分布、形态和结构、表面电位、热力学性质、载药量、包封率、药物存在形式和状态、体外释放和泄漏等。建议采用关键批次（如，关键临床批次等）用于变更前后的数据对比。对于不能确定变更影响程度或药学质量属性明显受变更影响的情况，还需开展非临床安全性研究、人体生物等效性研究或（和）临床研究等。    

26 问：多剂量液体制剂与半固体制剂在浓度不变的条件下增加装量的申请相关问题

答：多剂量液体制剂与半固体制剂在浓度不变的条件下增加装量的申请，应当按照增加规格申报，还是按照增加包装规格申报？根据《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》，多剂量液体制剂与半固体制剂（包含但不限于口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂等）在规格表述中应包含装量信息，规格表述中的“装量：活性成分含量”表述应体现实际装量而非仅体现浓度信息。对于多剂量液体制剂与半固体制剂，在浓度不变的条件下增加装量的申请应当按照增加规格申报而非按照增加包装规格申报，同时应关注规格的合理性。

27 问：枸橼酸西地那非口崩片崩解时限研究需要关注哪些问题？

答：对于口崩片，崩解时限是关键质量属性。现版《中国药典》收载了专用于口崩片崩解时限检查的装置，该装置为《中国药典》所特有。枸橼酸西地那非口崩片收载于《英国药典》（BP），采用普通崩解时限装置进行崩解时限研究。在进行仿制药崩解时限研究时，建议首选《中国药典》口崩片崩解时限专用装置进行仿制药与参比制剂对比研究，应符合《中国药典》附录规定限度。如采用普通崩解时限装置进行崩解时限检查，建议同时采用两种装置进行仿制药与参比制剂对比研究，详细记录崩解时间及现象，说明不采用《中国药典》口崩片专用崩解时限装置的依据，并拟订合理限度。    

28问：间苯三酚注射液的配伍稳定性、与输液管路的相容性试验，具体应如何进行研究？有哪些需要重点关注的问题？

答：请根据间苯三酚注射液最新说明书（如通过一致性评价或按照新四类批准品种），采用近效期样品或稳定性考察末期样品进行配伍稳定性试验（应包含最低、最高浓度），并与不同材质输液管路进行相容性试验。考察项目应包括三甲基间苯三酚含量，与葡萄糖类输液的配伍稳定性研究还应进行5-羟甲基糠醛检查并提供方法学验证资料。必要时请与参比制剂进行系统全面的对比研究。  

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