[制剂技术]高剂量API解决方案：更小片剂，更快溶出，更低成本

TRI-CAFOS®500是专门为直接压片工艺设计的磷酸钙，其喷雾干燥球形颗粒显示出优异的流动性。颗粒的高度多孔结构增强了片剂的孔隙率，提高了载药能力，缩短了片剂的崩解时限。另外，磷酸钙T500还能增强压缩性能和改善片剂硬度。

案例分析

案例：阿昔洛韦200mg，800mg片剂一、研究目的：

•  开发高API载药量的速释片剂：阿昔洛韦；
• 开发一种可用于生产不同规格片剂的API和辅料相同配比处方；
•  与已上市配方对比；
•  阿昔洛韦是一种抗病毒药物，主要用于治疗单纯疱疹病毒感染和水痘；
•  阿昔洛韦最初以Zovirax®的名称上市销售；
•  阿昔洛韦分子中含有伯胺基团，存在与还原糖（例如乳糖）发生美拉德反应的风险。

二、技术挑战：

• 在200mg至800mg的含量内，大多数市售制剂中的API和辅料没有使用相同比例的处方，这可能是为了避免片剂尺寸太大而引起服用问题，尤其是对于高剂量片剂（吞咽困难），但是这样做使得工艺流程更复杂，并且增加了生产费用；
• 尽管阿昔洛韦显示出良好的可压缩性，但是在压片过程中，特别是在使用不规则形状的冲头时，片剂会产生顶裂的趋势；

• 另外由于不利的颗粒形状和高含水量，使得该物质显示出非常差的流动性，所以此种片剂通常采用湿法制粒来制备。

表1.片剂配方

图1.工艺流程

四、实验结果 阿昔洛韦200mg片剂 

1、含TRI-CAFOS®500的阿昔洛韦200mg片和含乳糖一水合物或微晶纤维素的市售品的性能比较

说明：*所有活性和非活性成分在不同规格之间的比例完全相同

     **活性和非活性成分在不同规格之间的比例不完全相同 

   从试验结果可知，因为磷酸钙T500的高载药能力，使用较小的片子即能达到和市售产品相同的载药量，可见T500在缩小片剂尺寸，提高患者服药体验方面具有很大优势。同时也可以看出，使用本品，能够在较小的硬度条件下获得满足要求的脆碎度和更好的崩解时限，并且可以减少辅料用量，降低成本。

2、与市场上含有乳糖一水合物或者微晶纤维素配方的溶出对比(USP药典测试方法)  

磷酸盐缓冲液pH4.5

0.1M磷酸盐缓冲液pH5

 从上图中可以看出，含有磷酸钙T500的阿昔洛韦片剂的溶出曲线与市面上的含微晶纤维素的阿昔洛韦片剂几乎是一致的，而且在15分钟的时候溶出度超过85%，这几个溶出曲线都在相同的时间点达到了一个理想的释放。

 阿昔洛韦800mg片剂 

1、含TRI-CAFOS®500的阿昔洛韦800mg片和含乳糖一水合物或微晶纤维素的市售品的性能比较

说明：* 所有活性和非活性成分在不同规格之间的比例完全相同

        ** 活性和非活性成分在不同规格之间的比例不完全相同

  实验结果表明，对高剂量阿昔洛韦片来说，内加或外加磷酸钙T500，可以在一定程度上减小片重和片剂尺寸，减少辅料用量，降低成本，同时用较小的硬度即可获得符合规定的脆碎度和更好的崩解时限。

2、与市场上含有乳糖一水合物或者微晶纤维素配方的溶出对比(USP药典测试方法)

磷酸盐缓冲液pH4.5 

0.1M磷酸盐缓冲液pH1

五、生物溶出度检测

在压力测试装置中溶解(DSDT)：

在没有酶、SGF pH1.8的情况下，在压力测试装置(DSDT)中溶解：

  在溶出度测试中，所开发的不同规格的制剂均显示出与含有MCC和聚维酮（不同比例处方）的上市制剂相似的速溶效果，并且比含有乳糖和马铃薯淀粉的制剂（同等比例处方）快得多。 

 结语：

• 本试验提供了一种使用相同原辅料处方生产不同规格阿昔洛韦片（200mg、800mg)的方法，从而可以简化工艺流程，节省生产费用；

• 使用高孔隙率磷酸钙（TRI-CAFOS®500）压片，可用较小的压力制备出硬度和脆碎度符合要求、同时拥有更快崩解时限和合格溶出度的片剂； 

• 与市售产品相比，因磷酸钙T500的高载药能力，可以有效减小片剂尺寸，便于服用，对高剂量（如800mg阿昔洛韦）API尤其适合。

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