[制剂技术]优势晶型/盐型的选择：从上市药物说起

新药晶型、盐型筛选中，重要的技术工作主要分三部分：

（1）尽量多的筛选出不同的固体形态（晶型、盐型或共晶）；

（2）不同固体形态的评价及优势晶型的选择；

（3）知识产权IP布局。优势药物晶型/盐型的研究内容包括晶体状态的理化性质、生物活性、制备技术、控制条件等，评价优势药物晶型，是一项涉及化学、分析、生物多学科复杂的挑战性任务。

本文借由文献案例，通过梳理上市药物晶型/盐型的应用，讨论药物优势晶型/盐型评估及选择的技术问题。

案例1  Indinavir（Crixivan）：稳定的游离碱？“有瑕疵”的盐型？

Indinavir是默克公司开发抗HIV的药物，FDA于2016年2月批准其上市。上市药物API为硫酸盐盐型：即晶体形态的茚地那韦硫酸盐。默克公司在前期开发中，选择的是“游离碱的一水合物晶型”，但其溶解度随PH变化较大（图1），影响药物体内的吸收。

图1 茚地那韦一水合物晶型PH溶解度

为满足临床提高溶解的需求，考虑筛选合适药物盐型。存在的悖论是，虽然酸根离子成盐可以大大改善药物溶解性，但茚地那韦化合物本身在酸性溶液稳定性差，选择酸根离子的盐型也增加了药物稳定性的风险；此外，开发的硫酸盐晶型引湿性高且湿度介导下会发生转晶（图2）。但默克科学家深入研究该“有瑕疵”的硫酸盐晶型发现，收紧储存条件（相对湿度RH＜30%，温度T＜40℃）并在制剂中采用干法制粒，发现该盐型及其药物制剂2年以上的化学稳定性和晶型稳定性均满足质量要求，在储存条件范围外，药物才会发生严重的降解和转晶。

启发：茚地那韦的案例表明，不同的固体形态，药效存在差异：茚地那韦游离碱一水合物晶型稳定，药代吸收弱；硫酸盐晶体稳定性（高湿转晶风险）及理化性质（引湿性高）均较差，但吸收好药效好。通过选择合适的制剂工艺及储存条件，“有瑕疵”的盐型也能够开发出满足药用要求的药物。

图2 茚地那韦上市用盐型的引湿性

案例2 奥氮平：极低溶解度盐型的创新用途

奥氮平是礼来公司开发的抗精神分裂症药物，属于BCS II药物（溶解性低、渗透性高）。速释片剂中的API是“游离碱形态中最稳定的晶型Form II”；而缓控释注射制剂中API是双羟萘酸盐一水合物晶型。双羟萘酸盐溶解度极低，常规意义上讲，对于BSC II类药物来说，筛选获得低溶解度的盐并不是一个“好”的结果。但结合创新制剂形式，长效注射剂为达到缓控释的目的，反而需要单独开发“极低溶解度的固体形态”。双羟萘酸盐注射一次可以持续3-4周，解决了临床病人依从性的问题，同时，奥氮平盐型专利比晶型专利晚一年到期，延长了产品的专利期，是双赢案例的典型。

启发BCS II药物开发中，晶型/盐型评估中，溶解度高是理化性质的加分项。但需要结合制剂形式与可能的临床需要，对于溶解度过低的游离碱或是盐型，同样需要给予特殊的关注。

案例3 奥昔布宁（Oxbutynin）:不同给药途径，晶型/盐型不同

奥昔布宁别名也称尿多灵，是治疗泌尿系统药物，1975年在美国首次上市。化合物属于BCS I类（高溶解度、高渗透性），口服给药途径的片剂中API是盐酸盐型，即片剂中药物活性组分是“盐酸奥昔布宁”。但口服给药途径的代谢产物会引起严重的“口干”副作用。1999年杨森制药利用阿扎托（Alza’s）的OROS载药系统开发的缓释片，因口服代谢途径一致，一定程度改善了“口干副反应”。直到2013年透皮贴剂批准上市，因其改变了药物的给药途径，患者产生口干不良反应才得到明显改善。但在透皮贴剂剂型中，API使用的是游离碱晶型，即活性组分为游离碱形式的奥昔布宁，因为游离碱晶型相比盐酸盐型透皮效果更好，更有利于透皮制剂的开发。

启发：以终为始，晶型/盐型的选择，需要结合制剂及临床开发的需求，不同的制剂、不同的给药途径，对固体形态的理化性质的要求可能千差万别。

案例4瑞马唑仑：不同盐型抢占国内市场

瑞马唑仑最早由德国Paion公司研发，是麻醉镇静市场的明星药物，剂型为注射剂，三大适应症（胃镜诊疗、结直肠镜诊疗和择期手术全麻）有望成为40亿元以上的大品种。由于瑞马唑仑游离碱只能在低温5℃的条件下保存，稳定性和较差且毒副作用相对较大，需要成盐改善其理化性质，原研Paion公司开发了瑞马唑仑苯磺酸盐型并申请了苯磺酸盐盐型及晶型的专利保护。2012年7月11日，恒瑞申请了甲苯磺酸瑞马唑仑盐类专利并进行改盐药物开发；而国内人福药企业则在几天后（2012年7月18日）拿到了苯磺酸瑞马唑仑在中国区的授权。在后续申报生产的PK中，恒瑞凭借改盐型（甲苯磺酸瑞马唑仑）后来居上，早于原研开发盐型（苯磺酸瑞马唑仑）7个月拿到注册批件。继恒瑞的甲苯磺酸瑞马唑仑和人福的苯磺酸瑞马唑仑批产后，成都倍特公司于2020年9月也改了一种新盐型（氢溴酸瑞马唑仑），按2.1类改良型新药申报了临床。

启发：注射剂型，在使用时，API为溶解状态，不同的晶型、盐型对体内吸收的影响不大，更改固体形态对于注射剂型来说，临床风险较低。原研Paion公司主要基于瑞马唑仑游离碱稳定性和毒性不利于制剂开发，从而开发苯磺酸盐型药物。恒瑞通过更改盐型按改良新药走快速审批通道，实现反超了原研，可谓四两拨千斤。

总结：正如俗语：“汝之蜜糖，彼之砒霜”。晶型/盐型的选择，不能简单粗暴的定义哪一种固体形态“好”与“坏”。优势晶型/盐型选择的标准是：稳定性最好、临床疗效最佳、安全性最高、最适合制剂开发的晶型状态，但上述标准均为多重条件下相对的结果。他山之石，可以攻玉。借案例分析要点，着重阐述评估多晶型的系统化思维。

参考文献：

[1] Newman A ,Wenslow R . Solid form changes during drug development: good, bad, and uglycase studies[J]. AAPS Open, 2016, 2(1):2.

[2]Hou G , Yin Q , Zhang M , et al. Solubility of Indinavir Sulfate in DifferentSolvents from (278.35 to 314.15) K[J]. Journal of Chemical & EngineeringData, 2009, 54(7):2106-2108.

[3]吕扬, 杜冠华. 晶型药物[M]. 人民卫生出版社,2009.

[4]Cochran, G. R. , and T. C. Morris . "Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepineformulation." US, US5919485 A. 1999.

[5]王雪, 周斌, 王浩,等. 盐酸奥昔布宁制剂品种开发[J]. 世界临床药物,2014(01):54-59.

[6] G·S·蒂尔布鲁克,L·J·丘比特. 短效苯并二氮杂*盐及其多晶型:,CN103288834B[P]. 2015.

您可以通过以下方式关注我们：

三、扫描下方的二维码关注我们