摘要

本文阐述现行分析方法验证指导原则落后的理念,以及由此产生的对科学实践的制约与限制作用。

前言

制药行业在技术与理念方面落后于航空航天、通讯、汽车制造等其他行业,这是一个我们不得不承认的客观事实。许多先进的理念和技术如QbD、生命周期管理、连续制造等在制药行业的应用都远远滞后于其他行业,正如美国FDA前局长所说:“制药行业对于新技术的接纳进程十分缓慢,已经比其他行业晚了几十年,也许现在该向其他行业那样向前一步,也许是时候拥抱新技术了。”这种落后体现在制药行业的方方面面,包括生产设备、管理理念、法规与监管策略等,其中包括相关的指导原则,如本文将要详细论述的以ICHQ2为代表的现行方法验证指导原则就是如此,其落后的理念已经不符合当前的实际情况,甚至在一定程度上制约了技术的发展。

一、ICHQ2简介

ICHQ2最早颁布于1993年,其最新版本为ICHQ2(R1)Validation of Analytical Procedures :Text and Methodology,于2005年颁布,距今已经13年了,也就是说在这十多年的时间里,ICHQ2未进行任何内容上的更新。而在2005这一年,QbD理念正式应用于制药行业。

ICHQ2(R1)主要阐述分析方法确认的两大块内容:Text(什么情况下需要确认什么内容)and Methodology(如何进行确认)。文中说明了典型的方法确认内容包括准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性与范围、耐用性等。ICHQ2在颁布之时具有一定积极的意义,如统一了制药行业对于方法验证的理解,指导方法验证应当如何执行等等;但是随着时间的推移,其理念上的落后在实践中不断地体现出来,指导原则相应的内容已经不符合实践的需要,所以ICH在2018年6月22日宣布他们将制定Q14分析程序开发的指南文件与修订Q2(R2)分析方法确认。

二、方法验证知道原则理念落后的体现

以ICHQ2为代表的现行方法验证指导原则理念的落后主要体现在以下几个方面。

1、、验证通过即认为方法适合使用(QbT)

制药行业对于产品质量的理解经历了质量源于检验(QbT)、质量源于生产(QbP)与质量源于设计(QbD)三个阶段,目前制药行业的产品质量体系正处于全面推广质量源于设计(QbD)的阶段。如上文所述,制药行业在2005年正式应用QbD的理念,而ICHQ2最新版同年颁布,也就是说ICHQ2中还未来得及引入QbD的理念,文中的精神依然是之前的质量源于检验(QbT),主要体现在按照指导原则的规定,如果各项验证参数均符合要求,方法验证通过,即方法可用。

如果把指导原则规定的各项参数视作质量标准中的各个检测项,验证报告视作全检报告,那么方法验证过程与产品的检测过程在某种意义上是一致的。但是我们在产品质量上引入了QbD的理念,从物料到工艺过程的全面控制以确保产品符合预期的质量要求,但是分析方法仍然是验证通过就可用的一票决定制。

由此可看出,分析方法是否可用由验证决定,是非常落后的理念,分析方法是否可用,应当主要由方法开发设计阶段决定。笔者认为分析方法的建立应当包括设计与确认两个阶段,分析方法的质量应当主要有设计阶段决定,而不是确认阶段。同产品质量一样,工艺设计决定了产品的质量,而不是全检报告。

2、没有系统地、主动地管理分析方法的风险

这是一个充满了不确定性的世界,分析方法在其全生命周期中存在各种各样的风险,按照分析方法验证相关指导原则对各个规定的项目进行确认,这种形式化教条化的做法并不能消除或者减少风险。以HPLC法检测有关物质为例,耐用性验证一般研究柱温、流速、波长、流动相pH值、有机相比例的波动等参数的波动对检测结果的影响,但是耐用性做了这些研究就足够了吗?未必。如灵敏度的风险,VWD与DAD检测器响应值存在巨大的差异,很多能在VWD检出的杂质在DAD中无法检出。类似这种风险评估需要方法开发人员在设计阶段基于对分析方法的理解进行相应的研究与设计,仅仅按照指导原则做方法验证无法识别与解决这些问题。如果不系统地研究这些风险,可能导致方法转移与日常检测过程中出现各种各样的问题。

分析方法生命周期的相关内容见拙著<分析方法的生命周期管理>。

3、方法验证易流于形式化、教条化

分析方法验证的根本目的,笔者认为应该是确保检测结果准确、可重现,然而根据指导原则的相关内容,容易使人陷入形式化、教条化的桎梏中。如定量限的验证,指导原则规定S/N10为方法的定量限,这种规定容易让人走入研究S/N10的组分浓度是多少的误区,或者因为难以恰好是S/N=10,引起S/N=11、15、20等是否可以的争论。但是事实上定量限的研究只是为了确认方法有适当的灵敏度,并不是要求找出S/N=10的组分浓度。

同样的情况还有有关物质方法精密度耐用性研究中供试品中杂质如未检出,是否需要加杂进行验证的争议。由于指导原则落后的形式化、教条化的理念,容易使研究人员对具体技术陷入细枝末节的毫无意义的困惑与争论中,而事实上,这些困惑与争议对分析方法的风险是否已经消除或减轻很可能并无实质上的益处,因为没有进行系统地风险管理,真正的高风险因素可能未被识别。

申报资料的方法验证内容必须采用中试规模以上的样品进行,这也是形式化、教条化的表现。理由似乎很充分,小试批与中试批工艺设备存在差异,可能导致杂质谱不一致。但是这种一刀切的规定,真的是科学的思维吗?如果在方法设计阶段已经评估了小试中试的样品不存在差异,还是必须用中试批样品进行方法验证吗?或者说即使采用中试批样品验证,某些风险一定能排除吗?如中试批特有的某个未知杂质在有关物质方法中因保留太强无法洗脱,这种情况方法验证能发现吗?答案显而易见,发现不了。所以这种规定其实本就没有实质上的意义。

4、 已验证的方法在实际工作中问题频出

以笔者在实际工作中的经历,碰到过多次已验证的分析方法在实际工作无法执行或者结果异常的情况。典型的情况有以下几种:

QC实验室与研发实验室设备品牌不同,导致在研发实验室验证的分析方法在QC实验室系统适用性试验的分离度不符合要求,方法转移失败。

在研发实验室验证的分析方法在QC实验室无法检出应该检出的杂质,因研发实验室的HPLC灵敏度较好。

片剂含量测定样品处理为20片研细取细粉,在转移到QC实验室后发现含量测定检测结果低于含量均匀度的均值,多批次均是如此,研究后发现为研细过程中研钵吸附活性成分。

以上情况中,分析方法均经过了规范的验证,但还是不能避免异常情况的发生,即按照指导原则的要求进行验证,仍然无法确保检测方法不出现问题。笔者认为这是由于方法验证指导原则本身无法克服的局限性导致的,因为方法验证是分析方法的各项参数已经确定之后进行最后的确认工作,如同对按照已经确定的工艺生成出的产品进行全检以判断是否符合质量标准要求一样,无法预测未知的风险,如设备变更对质量的影响等。

三、方法验证指导原则可以休矣

既然分析方法指导原则理念如此之落后,自身存在无法克服的局限,还有继续存在的必要么?笔者认为是没有必要的。对一个分析方法的评价,应当如同药品质量一样,由始至终全过程的进行系统地评价,采用QbD的理念,甚至是AbD(一切源于设计)的理念,对分析方法从设计到确认的全过程进行系统地风险评估,相关观点见拙著<化学药品分析方法开发指导原则>。

想要获得一个好的分析方法,仅仅是方法验证是不够的,应当主要关注方法设计与开发工作,方法验证从属于方法设计与开发,如同样品检测从属于药品生产工艺开发一样。因此笔者认为我们需要的是一个分析方法建立的指导原则,该原则主要包括方法设计与确认两大块的内容,方法建立的过程应当是一个设计与确认迭代的反复的过程,以确认的数据证明设计的合理性,在不同的阶段不同情况下如小试中试大生产、根据不同的风险进行设计与确认的相关研究。方法设计阶段应当对分析方法全生命周期的各种可能的风险进行预先、系统全面的评估,以确保分析方法在方法转移即日常监测等阶段的顺利执行。方法确认的参数应当根据风险评估的结果制定,而不是某个具体的规定。

四、结束语

ICH已宣布开展分析方法确认指导原则的修订与分析方法开发指导原则的制定工作,相应的内容在理念上是否与其他行业先进的管理理念接轨,让我们拭目以待。笔者在此做一些大胆的预测,ICH的分析方法开发指导原则中一定会有大篇幅的分析方法生命周期与风险管理的内容;或许在某一个时间点,方法开发与方法验证指导原则将合二为一。

参考文献

分析方法生命周期管理

化学药品分析方法开发指导原则