[大咖谈]为什么说用BE做为一致性评价的标准其实是一次性评价

2012年起:

一致性评价发轫于2012年,当时的初衷实际上是为了打破卫生部搞的“一品双规”情形下,专利过期的原研药不降价的这个矛盾,试图通过一致性评价来打破原研药事实上的垄断地位。当时药监局经过广泛的调研欧美各国的以往的经验,最后选的是按照日本的方式来做,也就是所谓的四条溶出曲线对比法。日本在上世纪末开展的品质再评价工程,在延续过往文献回顾的基础上,为确保口服固体制剂的质量,同时尽可能的减少人体生物等效试验,将溶出实验作为评价的手段。

由于这个方案仅是药学上的对比,所以这个工作就交给中检院负责。当时的方案是,由原研药厂家负责提供几批用于一致性评价的产品作为参比制剂,由中检院负责组织全国其他省所一起开发用于一致性评价的方法,然后发布方法,企业只需按这个方法进行评价,一致后报中检院审批。

中检院过去一直负责国抽计划,所以对国内的药品质量情况比较熟悉的。中检院认为,从质量标准上看,中国药品的标准普遍和欧美的质量标准一致,从抽检的结果上来看,中国药品的抽检不合格率非常低,而且中检院在国抽计划中早就已经用4条溶出介质法来对同品种的溶出曲线做对比研究了,从技术上来说是有可行性的,所以中检院的领导比较乐观,他们认为80%的产品是没问题的。这可不是随便说说的,这是国抽的数据,中检院还发布了两个试点产品的清单目录。

令所有人意外的是,这件事推进不顺利的原因是竟然是原研药的问题!原研药的问题!原研药的问题!重要的事情说三遍!!!三个原因吧,一是相当一部分的原研药自己批间溶出曲线相差太大,这是最主要的因素,所以不同批次的原研药生物等效的可能性并不大。二是进口和地产化的原研药溶出曲线不一样,地产化和进口的可能也是生物不等效的,三是国内原研没上市的产品怎么办。当然,还有一个原因是部分原研药厂家不配合中检院提供必要的样品。

一致性评价遇到了这样一个没有预料到的困难(原来原研药的质量也是波动很大的呀!),在这样的背景下,国家药监局为了完成任务,完全不顾及实际的国情,竟然令人惊讶的选择了一个即使是国外,也从来没有被用来做药品再评价的所谓金标准,用BE实验来进行一致性评价,明知这种方式会耗用非常非常高的社会成本,国内的临床资源、人才现状根本无力保证这么庞大的临床生物等效数量的情形下,却一意孤行强推生物等效试验,甚至为此搞出了临床试验机构备案制这种完全不符合国情,不负责任的制度出来。国内制药企业疲于应对,大幅度的修改研发计划,导致很多国外专利即将到期的好药不能被即时的仿制。生物等效费用暴涨,给企业带来了巨大的经济负担。

在这样一个背景下,不顾整个制药行业的利益,为了少数企业的利益,准备全面开放接受境外的临床生物等效试验数据,此举一开,恐怕外国仿制药将如洪水般涌入,国内制药企业由于品种老化等原因,根本无力竞争,长此以往,国家的医疗安全问题会面临严峻的挑战,这次特朗普导演的“中兴”事件,充分的说明了自力更生的重要性,若干年后,美国一旦在药品供应上发力,后果就不会如“中兴”事件那么简单了。

 起初,地产化的原研药也是要求做生物等效实验的,可是人家外企铁板一块,外企的公关能力是非常厉害的,他们根本不配合国家局,他们要是不配合的话,参比制剂都成问题,所以药监局很快进行了妥协,地产化的进口产品只要没有做变更,就不用一致性评价了,所以一致性评价的目标就从打破垄断降原研药价这个初衷,变成了披着为了老百姓用药安全外衣的,对国内制药企业仿制药大规模进行抹黑,质疑,绞杀的一起战役。

 真正做过仿制药开发的人都非常清楚,相当一部分原研药的批间产品的4条四条溶出曲线是对不上的,也就是说不同批次间的原研药生物等效的可能性不大,那么到底那个是所谓疗效可靠的批次呢?到底那条药代动力学曲线才是疗效和安全性上都可靠的呢?用不同批次,不同的药代动力学行为的药做参比制剂,做出来仿制药更谈不上有什么生物等效。既然原研的批间产品生物是不等效的,我们还要求生物等效实验干什么呢?无论原研药还是仿制药,批间产品的生物等效可能性是非常小的,既然这么看重药代动力学的行为,但是又知道原研批间生物不等效,那么怎么确保原研药的安全性和有效性呢?这到底是什么逻辑呢?

 专家的说法很有趣,他们振振有词的说,人家原研药生物不等效,但是临床疗效是等效的,那么,怎么原研药生物不等效就是临床等效的,仿制药生物不等效就是毒药?什么逻辑?原研药什么都是对的,仿制药什么都是错的?

 但是专家的观点其实是正确的,如果我们多研读一些药物的II期临床的实验结果,因为II期临床试验会验证剂量和疗效的关系,在实验中会选取几个不同的剂量组或者不同的给药方案,我们就会发现其实剂量真的没有那么重要,高剂量组和低价量组其实往往在安全性和有效性上没有什么显著性的差异,也就是说不同的剂量组间的疗效是等效的,这其实恰恰证明了专家们说的,生物不等效而临床疗效是等效的。

 还有一部分人说,一个722事件,国内品种基本上全军覆没了,说明国内以往的临床实验都是造假出来的,那么请问,722事件中,原研药企业的临床试验没有撤回吗?怎么国内企业做的临床试验的结果不能接受,外企在中国做的临床实验不是同样没有被接受吗?不可否认,国内的临床试验不规范的地方确实很多,但是主动恶意造假的却是极个别的,绝对不是主流,绝大多数药企和医院的工作人员还是有起码的职业道德的。

 退一步说,原研药如果出现了配方工艺的变更,其实在某种意义上来说,和仿制药其实也没啥区别,这种配方和工艺制出的产品都没上过临床实验,真正看过美国变更指南(SUPAC)的人就自然知道,实际上美国的变更要求挺简单的,除了少数几种情形要做BE实验,大多数情形就是一个溶出度数据库给出的单个介质的溶出曲线对比加稳定性研究而已。用更多的科学的非临床实验的办法来避免人体生物等效试验,这是国外药监部门一直遵循的准则之一,这也体现出了一种人文关怀,毕竟人不是小白鼠,所以,国外药监部门还有很多BE豁免的指导原则可以参考。

 有所谓的专家说用溶出曲线来控制药品的质量是个笑话,那我只能说用生物等效实验来控制更是个笑话,每批产品都要做个生物等效实验再放行吗?其实四条介质法才是最具有监管价值的方法,简单易行,效率高,具有很强的可操作性。所谓的通过生物等效实验的产品,无论是参比制剂还是受试制剂都根本不能保证未来生产的批次在批间上是生物等效的,所以,我说所谓的一致性评价不过是一个一次性评价而已,我真看不出做个劳民伤财的BE实验到底是从那里提高了药物的安全性和有效性!当然,有既得利益的人不但唱了高调,还能赚个盆满钵满,名利双收的事情,何乐而不为呢?

我想,除了傻大胆和真正的大专家外,少有人敢在四条曲线对不上的情况下做BE实验吧,这其实反应出了所谓的专家们也是认同四条曲线法对产品质量控制的重要性,当然他们会说四条曲线都对上,BE实验也不一定过,这个我同意,那么再次请问原研批与批之间的曲线都对不上,生物就等效了?原研们最怕的其实就是四条曲线法,因为他们在中国做不到,这在日本已经被证实是一个有效的手段,尤其是监管,外企原研怎么在日本就做到了?在中国就做不到了呢?

 四条曲线对比法起码能够保证上市的产品在批间的药代动力学方面的变化在一个比较窄的范围内波动,溶解行为和药物的吸收关联还是比较大,用来做监管,起码有可以控制的手段,目前的以BE为标准的一致性评价,怎么保证后面产品都能和参比制剂等效呢?或者说,跟那个批次的原研药等效呢?

 药物的吸收情况的差别实际上是药代动力学上面差别的最主要的因素,药物的溶解情形和渗透行为是影响药物吸收的主因,这也是BCS分类的基础,渗透方面除了少数辅料可能是p-gp抑制剂外,基本上原研药和仿制药在渗透性上没什么区别,药物的溶解~析出~再溶解的行为上的差别才是仿制药和原研药药代动力学曲线不一致的最主要的因素。四条介质法是一个很有预测力的办法,如果是碱性难溶药物,可以再加一个介质转换法来考察析出-再溶解这个过程,这些方法简单易行,区分力强。四个不同的PH值实际上代表了不同的人群,所以一般而言,四条不同PH值的溶出曲线之间对比比较类似的话,药物的变异性通常不大,反之,药物的变异性一定会大一些,这是因为不同受试者的胃肠道的PH值有差别,如果药物的溶解速率和PH相关的话,变异自然就会大一些,所以日本要求的是年轻男性做BE是非常有道理的,这样的受试者自身一致性好,BE就容易了,我们药监的要求非常苛刻,甚至要求女性的比例。尽管这和真实世界更加接近,但是成本和代价就更大了。

     做BE实验比较多的研发机构和CRO手里是有数据的,一致性评价的BE实验通过率是非常高的,很多CRO公司反馈的正式BE通过率都是100%,这在侧面一方面证明了制剂开发的难度其实真没那些“海归专家”说的那么大,另一方面,也证明了四条曲线对比法是可靠的,因为这些BE实验的受试制剂和参比制剂之间的四条溶出曲线肯定都是相似的,不相似的根本不敢做临床。

 最关键的是,任何管理工作都是有成本的,要讲投入和收益的平衡,就像谁都知道用游标卡尺来量取上海到北京之间的距离是最精确的,但是我们需要这种精确度的数据吗?虽然精确了,消耗多大的成本呢?除了极少的情况下有意义,对绝大多数人是没任何实际意义的,用BE来做一致性评价的标准也是一样,除了极少的既得利益者获利外,老百姓能有什么获益,我真看不到,因为老百姓吃到的,仍然不是一个能确保生物等效的药物,和评价前没什么本质的区别,更何况,药物本身就存在个体差异,就不是对所有人都是安全有效的,每一个药的说明书上都写的很清楚,可以酌情调整剂量。医生在治疗期间的随访远比生物等效重要一百倍,医生会根据治疗的情况更换药物,或者加减剂量,等效还是不等效在医生面前,真的是完全不值一提。

 再退一步说,在真实世界中,老百姓的自身个体差异,服药的过程,服药后的行为上的差异完全和BE实验不一致,也就是说,在真实世界中,很少有人的药代动力学能和做BE实验时候的药代动力学行为一致,所有人的药代动力学都是在一个非常宽泛的范围内波动,其实仿制药的也是在这个同样宽泛的范围内波动,也就是说,整体上的分布其实是类似的,这种波动其实和安全性和疗效在群体上来看,相关性是不大的,没太多的意义。

 最后,80-125%的等效标准有什么科学依据吗?以前的70-143%就不行吗?这其实就是一个规定而已,没什么科学性而言,但是,如果把等效标准放到70-143%之间,假设四条溶出曲线全部相似的情形下,恐怕想做出超过70-143%这个范围的还真有一定的难度,关于这一点,恐怕大家不会有太多异议吧,总不能为了少数几个有问题的产品让所有的药品都陪绑吧,如果说药监局的态度是“宁可错杀一千,不可放过一个”,那我认为这恰恰是不负责任的表现。大家知道,药品的批准本身就是在衡量“风险”和“收益”之间选平衡,难道我们说药品都是有副作用的,所以我们就不吃药了吗?这不是典型的因噎废食吗?药品上市后本来就对不良反应有监管的,FDA不是也会根据监控的结果,在药物批准后会给一些药加黑框,甚至是取消上市资格吗?中国难道就不能从以往的历史监控数据上出发,找出不良反应发生率高的品种出来,选择性的做药品的再评价,可以深入的探讨是药物活性分子本身,还是由于生物不等效导致的不良反应率高呢?这不是一个更加科学而且负责任的态度吗?

用BE标准来做一致性评价注定是一个一次性评价,无论原研药还是仿制药,产品在批间很难是生物等效的。做一致性评价这件事确实非常重要,是一件利国利民的好事,但是否做一个BE实验,真的和安全性有效性是无关的,除了增加了社会成本,少数人获益之外,老百姓对药品安全有效的诉求并没有得到满足。希望药监局的同志们能真正的落实十九大的会议精神,真心的为广大人民谋福利,不忘初心,牢记使命,叫停这种花架子的做法,真正的把一致性评价做好,向国家和人民交上一份满意的答卷。