如何对可提取物和浸出物进行安全评估?

客户:可提取物和浸出物量的接受标准是多少?

客户:我这个量到底在不在接受范围内?

常常有客户拿到可提取物/浸出物报告第一时间都会问这些问题。

然而, 并非所有的测试都有绝对的接受标准, 答案是“这需要进行评估”。那么该如何评估呢?

面对各种红外、液相图谱,检测出来的各种化合物,您是否会觉得无从下手?

头疼?!面对如何进行可提取和浸出物安全性评估的问题很头疼了?!两个对策,轻松搞定如何进行评估的难题。

盛小喵讲课啦!

首先我们来回顾一下,可提取物和浸出物是什么?

由塑性和/或弹性材料制造的过滤器、容器和其他组件,广泛用于制药生产。当这些组件与工艺中间体和最终药品直接接触时,会迁移一些化合物进入到溶液中。

可提取物是指在苛刻条件下(例如溶剂, 温度,时间),不同物理化学性质的溶剂可从塑性或弹性材料(例如过滤器,一次性使用系统)中提取出的化合物;

浸出物是指在正常使用条件下,从塑性或弹性材料(例如过滤器,一次性使用系统)中迁移而进入实际药品的化合物。

世界各地的GMP 指南都要求与药品接触的表面不应具有反应性、添加性或吸收性,以致药品的安全性、强度、纯度或质量发生改变而不符合官方要求或其他法规规定。

药品生产企业应当证明药品中存在的这些迁移的化合物,不会对患者构成任何安全危害。对可提取物和浸出物进行毒理学评估,就能解答关键的安全性问题。

第一步: 毒理学关注阈值Threshold of Toxicological Concern(TTC)

毒理学关注阈值最早来源于FDA(1)对食品包装材料的安全评估,ICH(2),,EMA(3 )和PQRI(4)也发布了相似的指导原则。其基础是人体对所有化合物都有一定的暴露阈值,只要暴露水平低于该阈值,人体健康不会受到明显的危害。

TTC定义了一个安全的阈值水平,当低于该阈值时,化合物不会产生明显的致癌性或其它毒性反应。

如果给药周期长于10年, 可以将可提取物报告中最差条件下的数据换算到病人每日摄入量, 与ICH M7中制定的TTC进行比较,对于基因毒性化合物,为1.5 μg/人/天(对于OINDP/口腔吸入或鼻腔给药产品,为0.15 μg/天)。

由于TTC的阈值设定非常低,因此用这种评估方法很有可能结果是通不过的,那么,您需要考虑进行下一步评估。

第二步: 基于单个化合物的毒理学评估

毒理学专家通过参考文献或毒理学数据库,对鉴定出的化合物评估其基因毒性、致癌性、全身毒性, 局部耐受性和生殖毒性数据,通过换算得到单个化合物的每日允许暴露阈值(PDE)。结合产品最终剂型中的浓度、给药剂量大小、给药时间、给药途径等条件,以及药品的生产批量等参数, 计算出单个可提取物/浸出物的每日摄入量,并与PDE值相比较。

案例分享

某单抗的浓度为10 g/L,从细胞培养到灌装使用一次性产品进行生产,对该单抗进行浸出物研究来评估对病人安全性的影响。

在 2–8℃下将半成品溶液在生物反应器中存储7天,分别在第0天和第7天对下游纯化工艺中累积的浸出物进行测定。

第7天,在半成品溶液中检测到0.87μg/mL的浸出物。其中最多的是己醛,一种可挥发性有机醇类。通过GC-MS(气相色谱-质谱联用)检测,己醛的量是 110 ppb (0.11 μg/ml) 。

己醛

这个药物的给药方式是静脉输液,每次105mL,每隔14天进行长期治疗。通过GC-MS测定的浸出物浓度为0.87μg/mL,乘以给药剂量105mL,得到病人每次摄入的浸出物的量为92μg。

这超过了1.5 μg /人/天的毒理学关注的阈值(TTC),若没有进一步的信息,在这个给药剂量下,浸出物的量是超标的,不可被接受。

通过一些参考文献或毒理学数据库,毒理学专家计算出两个类似的化合物_正丁醛、戊醛的每日允许暴露阈值(PDE)为3.75mg/人/天。浸出物中己醛的浓度为0.11μg /mL,乘以给药剂量105mL,得到己醛的摄入量为12μg /人/天,这远低于3.75毫克/人/天的PDE值。

报告结果

因此,毒理学家可以得出结论,病人暴露于这些潜在的浸出物中是没有风险的。同时,毒理学专家也会出具一份适合于递交给监管部门的正式报告。

(1)US Food and Drug Administration  Guidance: Genotoxicant and Carcinogenic Impurities in Drug Substance

(2)International  Conference on Harmonization M7 ASSESSMENT AND  CONTROL OF DNA  REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS  TO LIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK June 23, 2014

(3)European Medicine Association Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities June 28, 2006

(4)Packaging Quality on Research Institute Parenteral and Oph- thalmic Drug Product

如果您在评估可提取物和浸出物的安全性时有疑问,请联系默克Provantage® 上海验证实验室。Provantage®验证实验室的项目协调员会协助您全面评估可提取物和浸出物的安全性。

邮箱:Accesschina@merckgroup.com

电话:021-38529107

作者:默克验证实验室   盛萍