药品上市许可持有人制度来了,这样就足够了吗?

既 2015 年 11 月 5 日<全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定>颁布后,国务院办公厅于 2016 年 5 月 26 日印发了<药品上市许可持有人制度试点方案>。

历经半年,药品上市许可持有人这一有利于推进药品审评审批制度改革,鼓励药品创新,提升药品质量,提升产业升级,也为进一步改革完善药品管理制度以及生产管理制度提供实践经验的全新制度终于铿锵落地。

什么是药品上市许可持有人制度?

长期以来,我国的药品生产准入是行政许可制,即药品批准文号和生产环节是建立在「两证一照」(药品生产许可证和 GMP 证以及营业执照)+「药品批准文号」的基础上,药品批准文号是颁给实际的药品生产企业。

首先,这四个证涉及不同部门,申请流程各不相同,同时生产许可证和 GMP 认证有交叉, GMP 又和药物的现场考核有交叉,可是如果没有生产许可证,就不能进行药品申报;不能进行药品申报,就无法取得文号;没有文号,就无法进行 GMP 认证。

因此,坊间多年来都在讨论先有鸡还是先有蛋的问题,期间甚至还「流传」过开办药品生产企业需要「省级药品监督管理部门的审批」一说。

其次,药品文号的最终是颁发给实际的药品生产企业的,和实际的新药研发投资机构、研发实施机构以及临床申请的人的关系不是十分密切。

一旦 CFDA 批准该药物上市,药品批准文号的所有权实际上是属于药品生产企业的,新药研发的实际投资人/实施机构职和生产企业有关药品生产、质量、销售和消费者保护等权责只能能通过商业合同进行约定,期间不可避免的会产生各种纠纷。

因此,这种许可制在行政审批上的繁琐以及各种证照之间关系的纠缠不清还在其次,最大的问题是药物研发的实际投资人/实施机构无法真正完全拥有药品上市的全部权利。

药品上市许可持有人制度,即 MAH 制度,是 marketing authorization holder (MAH)和production license holder(PLH) 相分离的市场准入制度,上市许可是发给 marketingauthorization application(MAA) 的,即药物的实际拥有者是药物的申请者。

在生产许可与上市许可分离的机制下, MAH 与生产商可以是两个独立的个体, MAH 可以将产品委托给不同的生产商生产,生产的地点可以在不同的企业。

说直白一点,上市许可持有人制度就是允许药品实际投资机构、药品研发机构或者科研人员成为药品注册申请人和上市许可持有人,成为药品批准文号的真正持有者;而生产企业变成药物的生产基地,成为受上市许可人委托的药品生产者。

药品上市许可持有人制度有什么优势?

MAH 制度在我国研发领域和生产领域已经讨论多年,也是业内在<中华人民共和国药品管理法>和<药品注册管理办法>修改呼声中最高的一项。

其优势是显而易见的,也能够直接纠正我国药品研发和生产领域长久以来积累的一些矛盾。

• 提高国内研发企业的积极性。中小型研发企业、 CRO 甚至是流通领域的企业通过 MAH 都可以成为药品批准问号的实际拥有者,获得原先无法掌控的利益,因此使得更多的企业和资金参与到新药的研发,增强了新药创新的积极性和主动性;也使得研发机构将眼光放在拥有 MAH 资格的药品上,从而减少仿制药的低水平研发。

• 降低药品生产的成本,有效利用药品生产资源。 MAH 通过「授权」,可委托药品生产企业进行其药品生产,可针对性的选择厂家或者生产线,利用优势资源进行优势生产,将合适的产品放在最合适的生产者手中,使行业出现一批拥有核心竞争力和区别能力的药品生产企业。

• 通过「精细化分工」,使得药品生产企业更加关注药品的 CMC 中的化学、生产和控制部分,以及药品生命周期的质量控制和风险控制。而「委托生产企业」的地位也要求药品生产企业要不断提高生产水平,加强 GMP 理念,获得更多的委托生产业务,这将极大的提高药品生产企业的 GMP 水平和药品质量管理水平,使得药品质量得到很大程度上的提高。

• 目前国内的大部分药品生产企业,为了抵御产品风险,增加企业无形资产,不得已进行药品批准文号的「囤积」,大量重复申报低水平的仿制药。而得到批准文号后,却很少生产和销售。通过执行 MAH 制度,可以减少低水平重复的仿制药的申请,减少国内「僵尸文号」的数量,企业不必为了生存再大量的进行低水平的申请,做生产企业最拿手的生产就可以满足生存的需要。

• MAH 制度可以明确药品实际持有人和药品生产企业之间的职责,理顺文号持有人、生产企业和消费者的关系,减少目前研发企业和生产企业「扯皮」的现象,减少消费者投诉无门,相互推诿的现象。

如何看待药品上市许可持有人制度?

此次国务院文 [2016]41 号文,明确了 10+3 的上市持有人制度改革,即 10 个试点省份和 3 大类药物申请可获得上市许可持有人资格,规定了申请人和持有人、委托生产企业的资质以及相应的义务和责任,并规定了省级受理、监管国家审批的申请流程。

但是从另一个方面来看, 41 号文对申请人和持有人条件,以及其相应的义务和责任的描述只是原则上的规定,与该责任和义务相对应的持有人的企业结构、人力资源、资金构成、对生产企业管理以及如何构建药品质量管理体系等具体实施方式,并没有详细说明。

尤其是对 MAH 最为重要的上市后消费者权益的保障,只要求「向其所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同」,并没有详细规定药品上市许可持担保人和保险机构的资质。

这些问题主要反映在以下几个方面:

• 申请人和持有人条件有待细化和完善

41 号文在行文三中对申请人和持有人条件进行了规定,从规定上看,成为申请持有人并不难,尤其是对于科研人员作为申请人和持有人来看。

药品上市到销售过程是一个对技术、资金、风险控制要求很高的过程,自然人及其团队也许可以承担技术任务,或者资金提供,但是其显然无法承受药品质量风险控制要求。

尤其是作为对药品全权负责的 MAH ,生产企业是要对其汇报和负责的,那么对于 MAH 的自然人、一般的研究机构和 CRO 来说,这些问题是需要思考和面对的:

到底有没有能力去「监督」药品生产企业实施 GMP 的能力?

有没有相关的技术、人员、资源去实施这一「责任」?

对生产企业的监督是不是够权威,够全面,能够保证药品质量?

甚至是作为药品不良反应和药品召回的主体,有没有一系列「资质」、「能力」和「资金」来承接他的角色都是在执行 MAH 制度中需要解决的问题?

对于成为 MAH 持有人的条件,应该规定一定的资金准入条件,成立相应的「技术法规部门」、「生产管理部门」、「上市销售管理部门」、「消费者管理部门」等,从而成为合格的 MAH 「完全体」,这些对申请人来说都是严峻的挑战。

• 申请人、持有人和受托企业的义务和责任如何确定?

41 号文只在框架层面对上述责任主体的义务与责任进行了规定。

但是作为对药品生命周期的质量管理全权负责的药品上市许可持有人,与具体负责生产的受托机构,双方如何构建药品质量管理体系和风险控制体系,在原料、辅料、包材管理上,在工艺变更管理上,在产品不良反应监控以及产品召回上,由谁主导,由谁执行,产生分歧时如何处理,这些对国内企业来说还都是空白。

在 MAH 方案设计,包括 R&D 的分工协作、药品生产管理、药品流通管理;在质量协议的制定上,包括物料的管理,产品放行人的确定,生产工艺变更管理、 cGMP 管理;以及风险分担机制上,包括不合格产品的处理、消费者补救措施等都需要一套完整、详细、可执行的方案。

这些方案需要申请人在试点过程人不断摸索,也需要监管部门的及时的引导,甚至需要监管部门颁布一定的指导原则进行规范,杜绝在 MAH 制度执行的过程中出现百家争鸣,百花齐放的现象。

• 消费者权益如何保障?

对于 MAH 制度来说,对于消费者权益的保障应该是重中之重,应该放在顶层计。

仅仅「向其所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同」显然是不够的,应该健全消费者权益保障措施。

单一的提交担保人协议或者保险协议并不能完全满足对消费者权益的保障,应该配套的完善持有人和生产企业的药物警戒制度(GPvP),强制持有人建立不良反应救济基金和商业保险制度,引入民事赔偿责任优先原则,并要求担保人提供一定的资金储备。

对于消费者权益的保护,上市许可持有人及相关的担保、保险机构要拿出真金白银,不能只停留在纸面。

对药品上市许可持有人制度的思考

一个全新的制度,必然带来全新的问题和全新的挑战。

面对诸如上述所谈到的这些问题,监管部门应该考虑针对我国的国情而制定相应的实施细则,仅仅一个 41 号文怕是不够的,需要把 41 号文从框架充实到血肉,需要监管部门给予系统的、统一的、可操作性的指导文件对上市许可持有人进行指导。

同时,也需要改革一系列配套的法规,按照我国国情设计立足我国现状的 MAH 改革。

这里是一些建议:

改革现有「两证一照」+「批准文号」的行政审批制度,取消药品生产许可证的认证,转而进行现场考核+  GMP 来监管药品生产企业。

建立上市许可人准入制度,要求上市许可人拥有相应的资金来强化其责任。

成立相应的组织机构,如药品质量管理部门和上市后监管部门来执行其责任和义务。

暂不允许自然人成为 MAH 以保证药品质量,或者允许多个机构共同成为上市许可持有人,分担义务但共担责任。

制定相应的法规给予上市许可持有人一定的权力用以审计、监管生产企业等等。

落实和健全消费者保障,考虑设立多个保障措施,如企业和个人担保、强制保险、成立救济基金等。

药品上市许可持有人制度是药品审评审批制度改革中的重要一环,其对整个行业来说都是一个全新的制度,带来巨大优势的同时也带来艰巨的挑战。

监管部门和持有人都应该通过试点方案,逐步完善权责明确,保障有力的许可人制度设计,并最终以立法形式确立其法律地位,建立起符合我国行业实情的 MAH 制度。

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