开展仿制药一致性评价,有哪些难点与对策?

为提升我国制药行业整体水平,保证药品安全性和有效性,促进医药经济结构调整和产业升级,增强医药产业国际竞争能力,从去年开始,我国陆续发布一系列相关管理文件和技术指导原则,将化学药仿制药质量和疗效一致性评价工作深入推进。
在近日召开的第三届浦江医药论坛上,与会专家学者围绕仿制药一致性评价的难点和热点问题进行了热烈研讨,强调了从系统一致性(生产系统、质量保证体系)、药学一致性(制剂、原辅料和包材等)以及疗效一致性(生物等效性、说明书一致、临床等效性等)等方面开展相关工作。

疗效一致性重视生物等效性研究

今年3月5日国务院办公厅印发的<关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见>中,明确了化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药,凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的,均须开展一致性评价。中国科学院上海药物研究所钟大放教授表示,在评价工作中,开展好生物等效性(BE)研究至关重要。

钟大放强调,开展BE研究的目的是证明仿制药品和参比药品生物等效,以桥接与参比药品相关的临床前实验和临床试验。具体方法通常是采用自身对照的方法进行一组健康受试者的双周期药动学试验。在单剂量给药测定BE试验中,需要分析的参数是AUC0-t(有时为AUC0-∞和Cmax)。对于这些参数,参比药品和受试药品几何均值比的90%置信区间应该落在接受范围80.00%~125.00%之内。

“在实际工作中,有时会遇到BE试验失败的情况,这就要查找导致失败的根源。”钟大放详细分析了当前影响BE结果5大因素:一是来源于制药公司方面。制剂的质量(晶型、辅料、溶出度等)、试验成本、试验周期以及试验监察对于试验成功与否至关重要。二是来源于试验设计方面。比如,要注意受试者例数的平方根要与置信区间成反比;采血时间点需尽可能准确获得最大血药浓度(Cmax);高变异药物要采用三周期或四周期交叉设计;代谢遗传多态性可能会影响清洗期等。三是在临床试验中,应从伦理委员会审查方案、招募受试者、受试者管理(按规定服药,避免吐出)、试验操作(准时采血,样品要有标识,避免混淆)、试验记录(要完整,可以追踪)等各步骤应逐步开展。四是在生物分析中,需确保质量保证体系,包括专职人员、标准操作规程、人员培训等;同时,要确保分析方法可靠性及精密度、准确度、灵敏度,数据应具有可溯源性和真实性等。五是来自管理部门,比如应关注临床基地短缺等问题。

如何豁免及提高BE成功率是众多药厂非常关注的问题,建立体内外相关性(IVIVC)模型可通过体外释放度试验结果来预测药物在人体的吸收情况。IVIVC提供了BE豁免的可能,特别为产地或规格变更豁免BE试验,提供科学依据。

沈阳药科大学药学院程刚教授说道,美国食品药品管理局(FDA)对IVIVC的定义为:它是描述制剂体外特性和相关的体内反应关系的可预测数学模型。建立和确证IVIVC的主要目的是使体外溶出度试验指标成为人体体内生物等效性的替代指标,尽可能减少为批准药物和保持药物产品在市场上所需的人体研究的数量。程刚结合自己的体会谈及,IVIVC中一般要考虑3方面:一是人体资料,体内试验要符合进行BE试验的要求;二是试验人数从6~36人不等;三是采用交叉设计。

药学一致性重视杂质和药用辅料研究

上海市食品药品检验所抗生素室/微生物室主任刘浩主任药师指出,目前我国对于药品杂质的研究还缺乏针对性,分析方法有缺陷,不能有效检出。抗生素(微生物药物)纯度一般较化学药品低;发酵工艺中可变性较大,可控性较低;活性组分易发生变异,稳定性较差;杂质谱复杂且难以预测,这些特点决定了它们杂质来源的复杂性。比如,对于生物合成产品来说,难以同化学反应一样实施精准调控,只能通过对菌种、发酵条件和工艺过程等来控制。

“国际药学界认为,杂质影响质量和纯度,杂质研究包括遗传毒性杂质、辅料中的杂质、降解产物、金属杂质和无机杂质等。”刘浩通过介绍药品中杂质的分类、杂质研究的途径、杂质的检测方法、杂质谱分析的基本策略以及抗生素药品杂质控制的限度,指出化学药物杂质研究的技术指导原则对各种分离系统均具有一定的局限性,应注意不同原理的分离系统间的相互补充与验证,主要应用高效液相色谱法(HPLC)与毛细管电泳法(CE)。

“辅料是仿制药一致性评价研究中的重要环节之一,应提高行业界对其认知程度。”华东理工大学药学院制药工程系主任任福正副教授介绍,药用辅料是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂,是除活性成分或前体以外,在安全性方面已进行了合理的评估,并且包含在药物制剂中的物质。我国药品生产常用的药用辅料约有500多种,<中国药典>2015年版收载药用辅料270种。药用辅料用于制剂之中,有利于成品的加工,提高药物制剂的稳定性;提高生物利用度,提高患者的顺应性,有助于从外观上鉴别药物制剂,改善药物制剂的贮藏;改善药物安全性和有效性。固体制剂的辅料选择会影响药物剂量(高、低)、药物的理化性质(晶型、形貌、溶解性等)、制备工艺(直接压片、制粒、固体分散等)、剂型(片剂、滴丸、膜剂等)和释放特性(速释、缓释、控释)。

任福正建议,在仿制药质量一致性评价中,需进行药用包材和药用辅料关联审评,把药品视为由化学原料药、药用辅料、药用包材共同组成的整体,将各个组分的作用彼此关联,进行整体系统的管理。

系统一致性重视处方工艺变更研究

上海峰林生物科技有限公司副总经理陈玉双指出,为了达到处方合理,工艺稳定,过程可控,适合工业化生产,处方、质量标准、晶型、粒度、杂质等主要药学指标及固体制剂溶出曲线与原研制剂一致的目的,仿制药一致性评价过程中的体外评价和体内评价有时会需要变更处方、工艺。其主要内容包括:一是进行处方适用性评价和调整。处方适用性评价包括资料评价和试验评价,分别重点考察生产阶段的工艺和设备、放大阶段工艺改变的重现性。处方的调整分为内部调整、部分辅料量的调整、主要辅料种类及用量及成品、原料、辅料质量标准的调整。二是进行工艺适用性评价和调整。工艺适用性评价包括技术评价和试验评价,分别关注对处方和产品质量的潜在影响,重点考察工艺放大效应的影响。工艺的调整分为操作方式(固体物料粉碎、辅料预处理、改变加料顺序和方式)和工艺参数及条件(操作时间、其他参数和环境条件)的调整。三是制剂质量评价。对于口服固体制剂的质量评价,要求在晶型、粒度、杂质、溶出度等方面与原研制剂进行比较。四是进行过程质量控制和工艺验证。工艺验证需保证规模和批次,至少是连续三批符合质量要求的样品并确认过程控制和关键工艺参数。

陈玉双指出,在变更处方工艺中可能存在以下问题:需要变更成品、原料、辅料的质量标准;需要变更辅料用量或种类;原申报工艺无法实现;产品符合企业现行质量标准,但是与原研质量标准有差距;变更处方工艺后,生产规模的产品不能达到原研质量标准要求。对于仿制药研发过程的这些问题,需顺势而为、脚踏实地,三思而后行。

文/中国医药报记者 白毅