欧盟药用辅料风险评估指南生效
发布者：国际药物制剂网
发表时间：2016/3/23 点击：
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今年3月22日,对欧洲制药行业来说是一个具有里程碑意义的日子。欧盟于2015年3月21日正式在2015/C 95/02公报中发布了<关于对人用药品中辅料通过正式风险评估确定符合恰当良好生产规范的指南>(以下简称<指南>),明确要求人用药品的上市许可人(MAH)通过风险评估,以确定制剂中所有辅料实施恰当的生产质量管理规范(GMP),并规定了1年的实施过渡期。<指南>从今年3月22日开始正式生效,这对那些尚未开始此项工作的欧洲药品上市许可人来说,将有可能会收到GMP审计官签发的缺陷信。
<指南>分为序言和正文两部分,在200多字的序言中非常精炼地阐述了风险评估和实施恰当GMP之间的关系,明确要求了药品上市许可人这一主体需承担的责任,具体来说就是要把<指南>中的相关要求落实到具体的药品质量管理体系中。
<指南>的正文分为四个章节。第一章主要明确了<指南>适用的范围,其重要意义在于把辅料与原料药、包装材料在分类上予以明确分开,纠正了以往在质量管理和法规监管方面倾向于将辅料和原料药等同的不科学做法。第二章是“基于辅料类型和用途决定恰当的GMP”。该章节作为<指南>的核心部分,不仅要求上市许可人采用科学的风险评估工具,如危害分析和关键控制点体系(HACCP),而且详细列举了需要评估的可能造成辅料质量、安全性和功能性的风险因素,评估范围涵盖了从生产源头到制剂应用的所有环节。这些需要考虑的因素包括:传染性海绵状脑病(TSE),受病毒污染的可能性,受微生物、内毒素和热源污染的可能性;任何来源于生产原材料、农药,来自生产过程的残留溶剂和催化剂或由非专用设备的生产过程带来的杂质;环境的控制、储存和运输条件包括冷链运输;供应链复杂性的考虑;辅料的稳定性;包装完整性的证据。此外,对上市许可人来说,评估风险还需考虑辅料应用的功能性,以及对药品关键质量指标的潜在影响,其中包括药品的剂型和服用要求,辅料在配方中的功能和使用比例,已知辅料可能的质量缺陷和被低成本替换的风险,辅料的每天摄取限量和辅料的成分组成,以及任何给患者安全带来风险的可能性。所有以上评估工作都必须文件化,并成为药品质量管理文件系统的组成部分。该章节还明确要求药用辅料的GMP必须包含的16个基本部分,其中包括有效运行的制药型质量管理系统,足够的有资质的合格工作人员,明确的人员工作职责和培训计划,良好的场地和设备维护,完整的质量和生产运作文件系统,对所有物料的状态标识和追溯系统,对原料和服务提供商的选择认可程序,产品的质量控制系统和独立于生产部门的产品放行负责人制度,产品记录的留存时间,外包服务必须签署正式合同,有效运行投诉处理和产品召回程序,变更系统,体系自检程序和环境控制与存储条件等。
第三章和第四章与以上两个章节环环相扣,共同构成了药用辅料风险管理的系统流程。第三章为“确定辅料的风险”。该章节重点要求辅料生产者需要根据确定的GMP要求结合自身情况进行差距分析,并对所识别的差距进行文件化。辅料生产者通过依据包含有风险评估要求的标准(如国际药用辅料联盟制定的EXCiPACT GMP标准)而获得第三方认证或者持有GMP证书,从而满足上市许可人的评估要求。上市许可人应该建立一系列风险控制策略,对可接受的风险必须有配套控制措施,确保对辅料风险的有效管控。第四章为“确认实施恰当GMP”。该章节主要强调的是对风险的动态管理,可谓<指南>的点睛之笔。通过差距分析,对风险进行识别、归类和标识,这些只是风险评估过程的第一步,即评估已知风险;但只有后续通过实施降低风险行动,并定期根据科学和知识的发展进行回顾,才构成有效风险管理的全流程,即控制未知风险,动态化风险管理是实现药品质量持续提升的关键。
<指南>的颁布和实施是欧盟加强药品质量风险监管和保障药品安全的具体行动,对全球制药行业具有重要的示范和指导意义。<指南>为药用辅料的生产者和使用者如何理解和实施“恰当的”GMP给出了具体答案,并将这个在欧盟指令2011/62/EU的46(f)条款中较笼统的表述转化成了可实施的质量体系,具有较强的可操作性。药品上市许可人作为责任主体,在保证辅料的生产、满足GMP要求的基础上,还需紧密结合辅料在药品中的应用,考虑增加相对应的降低质量风险的管理措施,所有这些内容为定义“恰当的”GMP提供了坚实的科学基础。
(作者单位:上海欧范企业管理咨询有限公司)
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