我国抗菌药物研发存在的问题及对策

作者:谭君 (沈阳药科大学工商管理学院)

编辑:春雪

作者简介:谭君,女,硕士研究生,研究方向:医药政策与管理。

摘要:通过查阅相关文献和网站,分析我国抗菌药物研发存在的问题及原因,并有针对性地提出建议。我国抗菌药物面临高耐药率和研发储备不足的严峻形势,抗菌药物研发存在的问题有:研发投入低,避开研发技术难关、扎堆仿制及上市后收益低等。我国应制定使创新型抗菌药物上市后获得高收益的激励措施,让企业积极克服高技术、高投入、高风险和长周期的难题。高收益需高销售量、高价格和市场回报周期长作为支撑。因此可分别采取提高政府采购承诺、延长市场独占期提高销量;参考同类药品国际价格制定高价格;加快审批、合理使用延长回报周期等措施。

抗菌药物耐药性(antimicrobial resistance,AMR)是全球范围内一个日益严重的问题,尤其是多药耐药菌的出现,给临床治疗带来了极大的挑战,急需新型有效的抗菌药物满足临床需求。我国受医疗机构长期高频率和高强度使用抗菌药物、社会药店不规范销售抗菌药物和百姓对抗菌药物的意识薄弱等因素影响,导致抗菌药物滥用严重,耐药率不断增加,形势非常严峻。

众所周知,抗菌药物通过两条途径获得,一是本国企业研发和生产,二是从国外制药企业进口。然而,国内企业创新研发实力弱,跨国公司致力于抗菌药物研究的数量减少,由20年前的18家缩减为现在的4家,致使近几年上市的抗菌药物中具有全新作用机制的药品越来越少,研发速度已经赶不上耐药速度,我国可能更早面临无抗菌药物可用的境地。本文基于此背景,深入分析我国抗菌药物研发存在的问题及原因,并有针对性地提出促进抗菌药物研发的激励措施,应对耐药威胁,保障国民用药安全。

1全球抗菌药物研发及耐药现状

20世纪40 - 70年代,全新的抗菌药物类别不断问世,共出现了B-内酰胺类、大环内酯类、喹诺酮类等11类抗菌药物,期间耐药菌出现的时间较为缓慢,如青霉素,1943年上市,1965年首次出现耐青霉素肺炎链球菌,期间间隔22年;红霉素上市后15年出现耐红霉素链球菌;1960年上市的甲氧西林,因抗菌作用方式与青霉素相仿,2年后便出现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。近30年中,只发现了2类具有新作用机制的抗菌药物,即恶唑烷酮类和脂肽类,达托霉素属于环脂肽类,至今还未出现耐药菌。期间上市的大多数新抗菌药物是对传统药物类别的结构修饰物,如头孢他啶、左氧氟沙星和头孢洛林,其上市后1 - 2年就出现了耐药菌,特别是左氧氟沙星,在上市的第1年就出现了耐左氧氟沙星肺炎链球菌。新抗菌药物类别发现的时间轴、抗菌药物上市年份和首次报道耐药菌的年份分别如图1和图2

所示。

近年来,由于疾病谱改变,肿瘤类疾病和心血管系统疾病的发病率上升,全球制药公司纷纷转向癌症和心脏病领域,据估计,处于临床试验阶段的癌症和心脏病候选药物分别约为650种和145种。与此形成鲜明对比的是,只有少数几家大型制药公司仍积极从事抗菌药物研发,目前处于临床试验阶段的新抗菌药物不足30种。

2我国抗菌药物研发及耐药现状

我国新抗菌药物自主研发少,仿制药研发多。2009 - 2012年间,1. 1类新药申报量基本维持在70个上下,约占总申报量的1%,4年间仅批准了3个新抗菌药,2个具有自主知识产权新药左旋奥硝唑(化药1.3类)和盐酸安妥沙星(化药1. 1类),1个治疗“超级细菌”的注射用替加环素。而仿制抗菌药物申报呈现“扎堆”现象,据2012年药品审评中心公布的抗菌药物仿制药在审品种情况看,待审评的抗菌药物仿制药共计937个,且均属于头孢类、沙星类等常规类别,未见新作用类型和新靶点。这些重复申报品种主要集中在25个化合物及相关制剂,约占抗菌药物总申报量的70 %,其中多数品种的已上市文号数量达几十或上百个,如头孢哌酮钠及相关制剂、不同酸根左氧氟沙星及相关制剂,已有批准文号分别为564和393个,待审评品种的受理号分别为31和30个。

我国细菌对抗菌药物的耐药率远远高于欧洲国家。据2012年欧洲耐药监测网(EARSS)显示,大多数国家的耐药率控制在30%以内,而我国多数细菌对抗菌药物的耐药率高于50%,据2011年全国细菌耐药监测网监测结果显示,鲍氏不动杆菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率分别为56.8%和58.7%,大肠埃希菌对头孢菌素、氟喹诺酮类耐药率为60%左右;肺炎链球菌对克林霉素、阿奇霉素、红霉素的耐药率超过80%,特别是金黄色葡萄球菌对青霉素G的耐药率高达95 %,耐药现象普遍且耐药率高。

3我国抗菌药物研发存在的问题及原因分析

药物研发具有“三高一长”的特点,即高技术、高投入、高风险、长周期,制药企业克服“三高一长”研发出的药物客观上要求高回报作为补偿,但高回报是针对具有重大技术创新、具有重要临床价值的药物而言。相当长时期以来,我国抗菌药物研发企业创新不足,在技术、投入方面跟高技术、高投入的要求相差甚远,产品以仿制为主,上市后仿制药低价竞争,收益低下,使企业缺乏资金投入研发,如此形成恶性循环,严重制约抗菌药物研发领域的发展,其具体问题及原因分析如下。

3.1制药企业投入抗菌药物研发的资金少

据<2012年度中国药品审评报告>显示,2012年新药临床试验申请(IND申请)按治疗领域分类,肿瘤治疗领域药物所占比例最大,占32%,而抗感染类药物IND申请所占比重较小(约3%左右)f47。不难看出,我国积极研发抗感染类药物的企业很少。为了解这些企业对抗菌药物的研发投入情况,本研究选取了国内6大知名抗菌药物生产企业为研究样本,由于各企业还有其他一些经营业务,而企业年报只披露了研发支出总额,对抗菌药物研发投入的具体数据无从获得,故以研发投入的绝对额占其营业收人的比值即研发强度为间接指标,衡量各企业抗菌药物研发投入情况。其2012年度报告显示,研发强度在5.5%以下。面对基药招标、药品降价、抗菌药物限用、行业竞争加剧等行业不利因素的影响,企业为维护产品的市场份额,整合营销资源,强化产品推广与宣传,以化解医药市场竞争及发展环境中的风险,各公司的销售费用均高于研发支出费用,其中哈药集团的销售费用是研发支出费用的12倍多,具体如表1所示。相比之下,主要从事抗菌药物研发的葛兰素史克和阿斯利康2家跨国制药企业,其2012年的研发投入分别为59. 5和52. 4亿美元,占销售额的比为15%和18. 8%。两家公司的研发投入绝对额分别是东北制药的305和269倍(按1美元=6. 150 0人民币换算)。

3.2制药企业抗菌药物研发以“快速仿制”为主

抗菌药物研发的主要挑战是发现一个先导化合物,据估计,研发一个可上市的药物平均需要20个候选药物。制药公司期望通过完整的细菌基因组测序获得丰富的靶点,但有研究表明,1996- 2004年,34家公司筛查了125个抗菌药物不同的60个靶点,这些筛查没有发现一个可靠的候选药物,足以说明研发新抗菌药物的难度之高。

国内制药企业在长期以来技术、人才、资金较为有限的条件下,普遍存在只注重短期效益和“求快不求好”的不良倾向,通过“快速仿制”抢占市场往往是其实现短期效益最大化的无奈选择。企业通常以仿制为主,通过研究已有抗菌药物类别的新特性,选择性地改变原研药的酸根、剂型、给药途径、规格、添加某种成分或其他特征,研制出一些所谓的“新药”。但实际上,这些药品大多只是在原研药的基础上稍加改变而已,不是真正创新型抗菌药物,虽然与原研抗菌药物相比,这些药物和靶点之间的作用改变了,但是潜在的作用机制和耐药机制并没有改变,导致耐药性得不到有效控制。

3.3抗菌药物简单仿制导致上市后收益低

我国抗菌药物以仿制为主,其技术含量不高,多数药品只是在剂型、规格、给药途径等方面发生了一定变化,产品之间的同质性较强,没有价格优势,且自1998年以来,国家对抗菌药物价格进行了10次干预,包括整顿、实施政府指导价格、降低或取消单独定价、降低最高零售价格等,最近一次大规模降价在2011年,整体降价幅度达21%,给整个行业带来了沉重打击。

销售量方面,抗菌类药物跟其他药物不同,一是其治疗周期短(几天至几周),且部分治疗严重感染的抗菌药物,目标使用人群数量有限,跟其他慢性病用药相比,其市场需求量低;二是若使用不合理会加速耐药菌的产生,国家为减缓细菌耐药速度,相继颁布了一系列促进抗菌药物合理使用的措施,尤其是2012年颁布的<抗菌药物临床应用管理办法>(卫生部令第84号),限制医疗机构采购抗菌药物的品种、品规和数量,并将药品的处方权分配给不同级别的医生,同时限制抗菌药物处方权,使抗菌药物的销售量骤减。据IMS(艾美仕)数据显示,2012年我国整个医药行业保持20. 89%的增长速度,同期全身性抗感染药仅增长1.86%,全身性抗菌药物甚至为负增长(-2.23 %)。

此外,我国创新抗菌药物上市前审批周期长与上市后因耐药菌的快速出现并存,导致其回报周期短。我国新药注册审批申请分为新药临床试验申请(IND)和新药生产上市申请(NDA)2个阶段,据<2013年度药品审评报告))显示,2013年IND申请和NDA申请等待审评的时间分别为6和14个月,说明新药从申请临床试验到生产上市排队等待审评的时间需要20个月。而美国FDA接到IND申请后,会在30 d内决定是否批准该临床试验,其NDA申请审评时限基本维持在10个月,且获得优先审批资格的药品,其审评时限仅需6个月。我国新药上市的速度跟美国相比,存在一定差距。另外,研制一种新抗菌药物需要约10年,但是耐药菌的产生速度越来越快,从几个月至几年不等,企业可能还没收回巨额研发成本,所研制的新抗菌药物已经失去疗效,导致市场回报周期缩短。

4促进我国创新性抗菌药物研发的对策

新药研发“三高一长”特征决定了高回报是其客观需求,没有高回报作支撑,就不可能有可持续进行的新药研发,企业也不会选择开展新药研发工作。抗菌药物研发既具有“三高一长”特征,又有着自身的市场周期短等特点,对于高回报的客观要求更为突出。因此,从政府角度出台有利于抗菌药物研发的政策、措施应主要围绕高回报、高收益展开。本文认为收益取决于价格、销售量和市场周期3个要素,因此,激励制药企业主动研发创新抗菌药物,可从这三方面人手采取相应措施,具体分析如下。

4.1给有价值的创新抗菌药物制定合理的高价格

若国内尚无治疗某种感染类疾病所需的药物,国家为满足临床用药需求只能依靠进口,进口药一般疗效好、价格昂贵,且价格远高于国产新药的价格。购买进口药只是一种纯消费行为,不仅花费巨大,而且对国内制药企业研发热情的提高和研发能力的提升没有任何帮助。因此,对于临床价值高的创新抗菌药物,与其高价购买进口药,不如依据新药的价值给与其合理区间内的较高价格,这样有利于激励新药研发。已有研究表明,从趋势上看,药品价格上升(或药品销售收人与生产成本之间的差距扩大)的时期,往往伴随着研发投入的增加;而药品价格下降的时期,伴随着研发投入的减少。在合理的价格区间内,对有价值的创新抗菌药物制定全面、客观、如实反映新药价值的趋高不就低价格激励政策,会使企业主动加大研发投入。

值得强调的是,本文所述享受高价格的创新药品是指能切实满足临床之急需的真正意义上的新抗菌类药物。

4.2提高抗菌药物的市场销售量

目前,国家采取了严格的措施限制抗菌药物在医疗机构的使用,使得抗菌药物上市后销量得不到保证。为提高销售量,使新药上市后获得规模效益,首先,建议政府采购创新抗菌药物,即政府以预先确定的价格购买指定数量的药物。且承诺购买的药品数量越多,越能消除企业对销量的担忧,因而越能刺激研发,增加产品开发成功的可能性。

其次,为避免仿制药上市后以低价格迅速占领市场,使创新企业的预期收益受损,建议政府采取措施延长创新抗菌药物的市场独占期,在市场独占期内国家不应该再批准其他仿制药上市,维持创新药的市场价格和市场份额。

4.3加快审批和严防滥用以延长市场有效期

延长市场有效期,可以通过“向前延伸”和“向后延伸”两种方式,“向前延伸”是指加快新药上市速度,缩短新药上市时间,“向后延伸”是指合理使用新药,延缓耐药,保持药品的有效性。

我国于2009年颁布了第1个关于药品特殊审批的规定,即<新药注册特殊审批管理规定>(以下简称<规定>),对未在国内上市的药物、或对恶性肿瘤等重大疾病具有明显治疗优势的新药、或治疗尚无有效治疗手段疾病的新药实行特殊审批。该规定适用于能满足严重耐药菌感染临床治疗需求的创新抗菌药物的特殊审批,但<规定>并未明确特殊审批制度的适用条件,也未详细规定特殊审批的具体程序和审评周期,其在可操作上,需要进一步完善。建议我国根据多重耐药菌感染的因素,如临床影响、发病率、传播性、有效抗菌药物的可获得性等,对多重耐药菌的威胁水平进行分级,明确界定治疗何种细菌感染的品种能进入特殊审批通道,避免企业跟风申请,节约审批时间和资源。同时,组建专业审批队伍,对申请特殊审批的新抗菌药物进行资格认证口及负责该类新药审批,在审批过程中,加强与申请人沟通交流,有效控制研发风险,使新药尽早上市。

基于临床用药实际,从用药安全的战略高度,制定并出台科学的、防范严密的、处罚严厉的措施,严防滥用创新抗菌药物,最大限度地延长药物的有效周期。同时,鉴于我国“处方药必须凭处方才能销售和使用”的规定颁布十几年尚未落到实处的实际,建议禁止零售药店经营和销售创新抗菌药物。

企业是社会的最基本的经济细胞,利益是其生存的基础和前行的动力。通过采取以上措施,最大限度地给予创新抗菌类药物上市后较长周期的较高回报,可以最大限度地激励和推动企业加大研发投入,自主研发具有全新作用机制的药物。

摘自:<中国新药杂志>,2015年第2期

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