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编辑:春雪

摘要:国际多中心药物,临床试验既包括新药上市前的临床试验,也包括对药物上市使用后所做的进一步研究,以证实或揭示试验用药物的作用,不良反应及其吸收、分布、代谢和排泄的规律。其发展折射着全球化进程在医药卫生领域的快速发展,目前我国的国际多中心药物临床试验日渐增多,伦理审查中出现的伦理中突也愈发明显,主要表现在伦理标准、试验参与各方的利益、本地化和国际性、审查的质量差异、试验方法与伦理原则等方面。对此,应提高各中心伦理委员会的素质和能力;注重协调各中心利益;加强中心之间的有效沟通。

国际多中心药物临床试验折射着全球化进程在医药卫生领域的快速发展,其定义为,“由多个研究机构按同一试验方案在不同国家和单位同时进行的临床试验。”本文所讲的国际多中心,是指每一个参与某项临床试验的国家或单位即是一个中心,它们共同组成了国际多中心临床研究。该中心按照国际同一试验方案的具体要求,在本国或本单位进行各类药物临床试验。按照<赫尔辛基宣言>,任何涉及人类的临床试验实施前必须经过伦理审查,这就要求参与临床试验的各中心都要在试验开展前接受其伦理委员会的伦理审查。由于中心之间以及各中心内部,存在广泛的社会差异、利益诉求和执行标准,在各中心临床试验的伦理审查中经常会出现伦理标准的冲突和审查质量的差异,而试验方法与伦理原则的矛盾在多中心环境下就更为凸显。本文拟对国际多中心药物临床试验审查中的冲突与防控策略进行研究。

1 国际多中心临床试验的必要性及其成效

1.1 国际多中心临床试验的必要性

国际多中心临床试验既包括新药上市前的临床试验,也包括对药物上市使用后所做的进一步研究,以证实或揭示试验用药物的作用、不良反应及其吸收、分布、代谢和排泄的规律。随着制药技术的不断发展,以及患者用药安全意识的提高,一些涉及人类重要健康领域的药品试验样本数量要求也不断提高。为了尽可能降低用药风险,减少对患者的伤害,试验样本数往往需要上千甚至上万例,以便对药品的副作用有比较全面的了解。而这在一个国家或地区是很难实现的,于是国际多中心临床试验应运而生。国际多中心临床试验能够在短时间内聚集大量样本,将临床试验的时间缩短。国际多中心临床试验越来越显示出其必要性。

1.2 国际多中心临床试验的成效

目前,国际多中心药物临床试验展现出诸多优势,取得了很多研究成果,主要表现在:有效减少研发资源的浪费;有限时间内收集较多的受试者;研究结论具有广泛性;有效提高本机构的研究能力;提升学科在国内外的地位和影响力;参加全球同步研发,迅速提高医院药物临床研究水平等。从我国情况看,开展国际多中心药物临床试验提高了医院的临床科研水平,有利于人才建设和学科发展,增强了“以病人为中心,以提高医疗服务质量为主题”的服务理念,培养了严谨的工作作风,展现了医院团队精神,从而提高了医院的综合实力。如今越来越多的医疗机构都认识到开展国际多中心药物临床试验的重要意义,都积极争取参与到这一行列中来,为新药的研究与开发做出贡献。

2 国际多中心临床试验伦理审查中的冲突

2.1 多中心伦理委员会的审查标准冲突

近年来,国际多中心临床试验伦理审查在审查标准上产生了一些冲突。所谓标准冲突,是指各中心因国情不同、审查资质、社会习俗、宗教禁忌等方面存在的差异,特定的试验在一些中心可以审核通过,而在另一些中心则无法通过。不能否认,个别大型制药公司或国外药物研究机构把一些在本国伦理审查不能通过的项目(这些项目对受试者健康大都存在较大潜在风险),如涉及孕妇、儿童、胚胎等敏感人群的试验,拿到其他欠发达国家开展;或者对受试者的遴选、保护等采取与本中心所在地区不同的标准,即所谓的伦理审查“双重标准”。有个别临床研究特别标注“仅限亚洲适用”,或是“除某某国家之外”等字样,措辞非常生硬,这很容易让人感受到来自种族或地区的歧视。尽管如此,有些患者还是希望得到参加药物临床试验的机会,这是由高额的医疗费用和临床药物试验的补偿机制造成的。国际多中心药物临床试验多由较为大型的制药公司申请,资金比较雄厚,“在对受试者的补偿或交通费方面往往比国内药物临床试验偏高,易造成受试者为了蝇头小利而忽视知情细节和权益保障的缺失。

2.2 试验参与各方的利益冲突

任何一项药物临床试验的开展都离不开申办方(通常是制药公司)、试验方(通常是医院某个科室)、伦理委员会(通常是医院伦理委员会)、受试者(通常是患者)等四个方面。从理论上讲,申办方研发新药的目的是更好地治疗疾病,试验方开展试验也是为了对患者更好地治疗,伦理委员会为了保护受试者的权益,受试者亦是看重新药的预期疗效才选择使用,几方的利益具有一致性。既然是四方都参与其中,各方自然会有自己的利益和考虑,主要表现在以下几对矛盾。

第一,药物临床试验前,要经过伦理委员会的伦理审查,伦理委员会需要申办方和试验方提供尽可能详尽的信息和充足的时间,对试验方案进行伦理审查,为受试者提供更好的个人权利保护,而申办方和试验方希望伦理审查的手续尽可能简便、快速。

第二,作为试验申办方,自然是希望试验能够在尽量短的时间内完成,并能够严格按照试验方案进行,尽可能压低成本;而试验方则希望得到充足的投入和时间以及更为详尽的试验方案,以确保试验的安全顺利进行。

第三,各中心的伦理审查权限存在矛盾。在多中心的伦理审查中,如果只由中心单位统一审查,那么分中心无法评估中心伦理审查的质量,也就丧失了对中心单位的监督能力;而如果各分中心分别进行审查,无论从审查进度和研究费用上都会增加。正是这样的矛盾,在实践中往往会出现中心伦理审查通过而地方各分中心伦理审查后不予以批准或修改后才能接受的矛盾情形。

2.3 知情同意书的本地化和国际性的冲突

在国际多中心伦理审查的视野下,伦理审查中知情同意书的本地化问题也值得关注,有的知情同意书只是外文译本,由于翻译水平不高加之专业术语较多,很多知情同意书的文字生硬且不符合中文语言习惯;还有的知情同意书中过分强调益处,对于药物有可能造成的不良反应描述不够全面和详细;避开副作用或治疗风险不谈,有些内容甚至出现歧义。这样的知情同意书无论在理论上还是实践上,都很难保障药物受试者的权益。

2.4 多中心伦理审查的质量差异导致结果冲突

欧洲药品监督管理局专家弗格斯~斯威尼(FergusSweeney)博士在谈及多中心临床试验伦理审查质量时,特别强调了各中心伦理委员会的水平和基本素质,影响了伦理审查质量,其质量体系具体包括:

(1)相关的国家法规;

(2)诚实正直;

(3)独立性;

(4)专业技能;

(5)委员组成的代表性;

(6)明确的参考标准;

(7)一致性和可预见性;

(8)透明度;

(9)及时性。

参照上述伦理审查质量体系,结合相关文献资料,不难发现,我国多中心临床试验的伦理审查,大致包括审查独立性的问题,人员素质的问题,标准化流程的问题,监管体制的问题以及跟踪审查的问题等。这些问题的存在都会严重影响审查质量,造成审查结果的冲突。

2.5 药物试验方法与伦理原则的冲突

目前药物临床试验中主要采用设立对照组的比较研究方法。这种药物试验方法“目的是通过比较试验的结果,找到试验药物对患者的真实影响作用,从而为药物的有效性、安全性提供事实依据和直接证据。”从伦理学的视角看,对照组的设立与伦理学要求的某些方面相矛盾:

(1)在实践中,对照组受试者通常选择疗效明确、较为安全的上市药物,但如果和试验药物比较起来,有可能不一定是最好的药物。从这个角度讲,受试者的利益就没有充分被保障。这就与“参与临床试验的受试者的利益不能遭受侵害”这条伦理原则相违背。

(2)任何受试者不应失去接受医疗的平等权利,但试验中“安慰剂的使用,使一部分患者没有接受及时的治疗或是治疗力度不够,造成了病情的延误,这有悖于患者利益至上的伦理原则。”

(3)双盲法是临床试验的重要方法,受试者、试验方和统计分析人员都不知道哪一名受试者分人哪一个组别。只有在统计分析结束后才能揭盲。由于事先不知使用哪种药物,在药物出现不良反应时,会出现处理不及时或不知如何处理的问题,受试者的利益得不到保护。

3 对冲突的防控策略的探索

3.1 提高各中心伦理委员会的素质和能力

第一,尽快推出符合国情的伦理审查标准,加强伦理委员会专业化建设。标准化是科学审查的重要基础,我国卫生行政主管部门应尽快出台统一的伦理审查细化准则,严格把控伦理委员会成员的审查资格,提高入职标准和门槛,制定详细的专业培训计划,建立末位淘汰机制。医院伦理委员会成员均需经过严格的培训和考试,取得相应资质后,才能承担相应的审查工作。强调全过程伦理审查,将伦理审查结果作为工作考核的重要指标,对于严重的审查错误,终身取消审查资格。加强伦理委员会自身的教育引导作用,有计划地组织安排委员会成员的培训、继续教育和定期考核,确保委员会成员能够接轨先进的审查理念和方法,持续保持高水平的审查能力,保证审查质量。

第二,保证伦理委员会经费支持,确保伦理审查独立性。伦理委员会的运转经费问题长期以来一直是影响各医院伦理委员会独立开展临床审查工作的重要因素。任何一个组织的运行都离不开资金的支持,伦理审查工作是一项复杂而繁重的工作,工作过程中必然会产生一定的人力和办公成本,如果资金不能保证,那么独立性就很难保证。但就目前全国的实际情况看,很多伦理委员会的资金是靠临床试验申请方的支持,这就很难保证其审查结果的公平性。笔者建议,医院应为伦理委员会设立独立的预算,要拨出专项经费,保证伦理委员会的正常运转。

第三,明确伦理审查行为的法律地位。伦理审查对象涉及面广,关系到大多数人的切身利益,影响重大而深远。因此,有必要通过加强相关立法,明确伦理审查结果的法律责任,对于违背伦理审查标准的行径,应加大处罚力度,从法律上给予保证,才是约束伦理审查行为的有效手段。在这一点上,美国为我们提供了榜样,美国食品药品管理局规定,“撤销违反相关规定且逾期不改的伦理委员会的审查资格;对于出具虚假审查意见,造成严重后果的,依法追究其刑事责任。”

3.2 注重协调各中心利益

不同地域、不同审查中心、不同伦理委员会的利益关系干差万别,各不相同,这既为伦理审查带来了巨大的推动作用,同时也必然会带来一些矛盾和冲突。在这种情况下,只有对各种利益关系进行统筹协调对各种矛盾进行妥善处理,多中心伦理委员会才能充分发挥其优势。协调各方利益其中最重要的一条就是要共同遵守<赫尔辛基宣言>,其一再强调,当各种利益发生矛盾时,应首先考虑人的利益。我国伦理审查管理中,也高度强调受试者的安全健康权利。可见,无论是单一伦理审查,还是多中心伦理审查,都应以受试者利益的最大化为初衷,二者的利益也自然可以得到有效统一。但实际上,各中心之间均存在一些各自的利益诉求,如果是正当合理的诉求,也应当给予充分考虑,否则多中心合作就无从谈起。从某个角度讲,“多中心伦理审查的过程就是平衡和协调各方利益的过程。”

3.3 加强中心之间的有效沟通

充分的交流和沟通是加强联系与互信的最好方式,多中心伦理审查中出现的摩擦和不畅,多是由于伦理委员会之间沟通不足造成的,这种不顺畅,造成伦理审查的意见不一致,对伦理审查质量和效率具有严重影响,这就造成中心伦理委员会不能对各参与单位研究过程全程有效监管,同时也不能兼顾各分中心受试者的健康权益。要加强中心与地方伦理委员会之间的交流,注重发挥中心伦理委员会的职能优势和地方伦理委员会的地缘优势,既可以保证试验进展的效率,又能够充分保护受试者的合法权益。

摘自:<医学与哲学>,2014年7月第504期

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