从CQA角度探讨D级洁净区自净时间测试的必要性

　　法规规定

　　回过头看GMP是怎么规定的,然后再想想实际中应该怎么看待和操作这个问题更合理。

　　2010版GMP 附录1:无菌药品

　　第九条:悬浮粒子标准列表中A,B,C级区均有动态和静态标准,D级区只有静态,没有动态标准。

　　第九条 (七):生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15-20分钟(指导值)自净后,洁净区的悬浮粒子应该达到表中的“静态”标准。

　　第九条 (八):应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区(必要时)进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定,但自净时间应当达到规定要求。

　　第十一条:洁净区微生物监测动态表包含A,B,C,D四个级别的要求。

　　2010版GMP正文 第四十八条:口服液体和固体制剂、腔道用药(含直肠用药)、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域,应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区要求设置,企业可根据产品标准和特性对该区域采取适当的微生物控制措施。

　　个人观点

　　对于非无菌制剂,GMP规定CNC或D级都满足要求,无论从产品质量属性需求方面来说都没有必要进行自净时间测试。对于无菌制剂的D级,上述条款说到必要时应进行动态监测,那么也就是需要进行动态监测的地方才有必要进行自净时间测试。首先需要定义动态标准,然后才能做从动态到静态过渡需要的自净时间是否能在一个较短的时间内完成,是否满足规定要求。此处应注意,即使定义了D级动态标准,也未必需要进行自净时间测试。如果将动态标准定的过低,比如达到30万级标准,那么就没有必要测自净时间。因为D级静态标准同30万级标准(D级动态)之间的粒子数没有数量级的差别。自净时间测试只有在有数量级差别的两个数据之间才有意义,那么推荐D级动态定到ISO9级。至于哪些地方属于必要时呢,比如无菌产品内包材清洗后暴露在D级环境下,最终灭菌产品在D级区的浓配区域,因为颗粒是无菌产品关键属性的一部分,所以此时的D级自净时间测试才有意义,可以测。

　　GMP规定也是基于产品质量监管的风险制定而成,所以所有的活动不能以GMP明文规定的死的条款作为最高标准,唯一标准,而要以产品工艺和质量需求为基础,通过科学的风险管理分析并得出自己的一套不违背GMP的管理体系。上文所述的D级自净时间测试就是一例。

　　题外话

　　任何符合性认证的条文规定都应该看作是最低标准,满足这个标准,通过其认证,只能说明你及格了,具备了生产药品的资格,而优秀的企业追求的应该是更高一层的目标。这也是为何当前很多国外大的药企都在GMP通过的基础上又在企业内部推行卓越运营,CFDA在大力搞仿制药一致性的活动,FDA正在大力推行quality metrics,提出了quality level等概念的原因。因为他们知道满足GMP要求只是表示进入了制药这个门槛,这是制药企业的最低标准,只能保证生产出安全的药品,至于是否有效,高效,不得而知。合格的企业还有三六九等之分,监管机构和制药工业已从保证用药安全的角度慢慢开始往既安全又有效的药品上转变了。按照优胜劣汰的生存法则,落后迟早是会被淘汰的,只是时间早晚的问题。要合规基础上的有效,高效,卓越,长久,还是要为了合规而合规,跟屁虫,安全即可,应付了事,是企业自己的选择。如果一个企业要想生存的更好,就必须追求卓越,保持领先,而不是跟在GMP后面走,疲于应付。

来源:宋启国