抗AD药失败阴影下谋变

药物研发接连遭遇挫折，是选错了靶标，还是运气不好？

辉瑞、强生都在针对阿尔茨海默氏症（AD）实施研究战略，但他们在这一治疗领域遭遇了一连串失败。最近的失败者是礼来公司。

8月17日，礼来表示将停止开发处于最终试验阶段的两只AD药物中的一只，因为研究显示，这只药物并没有起到预期的治疗作用。

自2003年以来，10多只旨在减缓或抑制蛋白质在大脑中形成凝结物的潜力药物在中后期试验阶段宣告失败。礼来表示，其开发的实验性药物semagacestat在一项研究中并没有改善病人的认知能力，相反，病人日常活动能力变得更差。

礼来遭遇的失败与过去7年来其他制药公司开展的失败试验遥相呼应，由此也促使人们对目前正在进行的类似药物研究产生了怀疑。

同类药物前途悲观

杜克大学医学院生物精神病学部门主管Murali

Doraiswamy在接受电话采访时表示，礼来的遭遇肯定会让人们对处于后期开发阶段的AD药物更加悲观。

目前治疗AD的药物包括Forest

Laboratories公司的Namenda以及辉瑞和卫材的Aricept，但它们只能缓解症状，并不能治愈AD或减缓发展进程。

过去几年来，研究人员相继宣布他们在实验性AD药物上遇到挫折，所涉及的制药企业包括英国的葛兰素史克和阿斯利康公司，美国马里兰州的Martek

Biosciences公司、新泽西州的强生公司、伊利诺伊州的雅培公司、纽约的辉瑞公司、旧金山的Medivation公司以及犹他州的Myriad

Genetics公司。根据今年3月1日公布的一项研究结果，辉瑞和强生共同研发的bapineuzumab可以减少AD患者大脑中淀粉样斑块的积聚。然而在试验中，服用该药的患者并没有显示出在心智功能方面有明显的改善。

8月9日，位于都柏林的Elan公司和多伦多的Transition

Therapeutics公司表示，他们开发的实验性AD药物ELND005将进入人体试验的最后阶段，尽管该药没有在一项过渡性研究中达到主要目标：改善病人的精神状态或日常生活能力。

礼来另外一只处于后期试验阶段的药物是名为solanezumab的抗体药物，该药可以附着在β淀粉样蛋白上，并清除它们。β淀粉样蛋白是大脑中的蛋白质凝结物。另据悉，美国百特公司的血液制品Gammagard也处于后期试验阶段。

失败者仅是个案？

纽约Miller Tabak公司分析师Les

Funtleyder表示，问题在于，人们对淀粉样蛋白是否是导致AD的唯一因素意见不一，如果不清楚疾病是如何开始及发展的，便很难找到治愈或治疗方法。

当病人大剂量使用bapineuzumab时，会出现一种类似大脑肿胀的副作用。在后期试验阶段，研究人员让病人停止使用最大剂量的类似药物。

礼来研发失败的药物semagacestat可以抑制一种名为γ-分泌酶的物质，这种酶与淀粉样蛋白的生成联系在一起。Bapineuzumab，礼来另外一只AD药物solanezumab以及Elan的ELND005，其治疗重点也是试图降低淀粉样蛋白的水平。

8月17日，礼来首席执行官John

Lechleiter在接受电话采访时表示，“semagacestat的失败不会影响我们对AD研究所做出的承诺。”

辉瑞发言人Gwen

Fisher在一份电子邮件中说，辉瑞正在对与AD有关的各种路径开展试验，考虑到AD的复杂性和正在研究的治疗方法，某种化合物遭遇失败并不足以让他们放弃解决特定问题的方法。

强生下属Janssen阿尔茨海默氏症免疫治疗研发公司的发言人Ellen

Rose表示，“礼来遇到的挫折并没有否定淀粉样蛋白这种假说，它不会改变我们对研发计划做出的承诺。”

症结在于淀粉样蛋白？

β淀粉样蛋白凝块首先由德国医师阿尔茨海默（Alois

Alzheimer）在对记忆缺失病人实施尸体解剖的过程中发现。从上世纪初期开始，很多医生和科学家都相信是这种蛋白质引发了阿尔茨海默氏症。

20年前，随着一种基因被发现，使人们更加坚信蛋白质凝块与AD之间的关系。携带该基因的人会产生大量淀粉样蛋白，通常这些人会在40岁左右被诊断患上AD。但是，杜克大学医学中心Deane药物发明研究所所长Allen

Roses对以淀粉样蛋白为基础的研究并不信服。他说，很长一段时间以来，AD研究人员过分强调了淀粉样蛋白这一假说。

过去10年来，淀粉样蛋白假说已经经过了各种研究手段的测试，每次都让人担忧这种情况可能会误导新药的开发。Roses发现了一种容易让某些人患上AD的基因，他说：“遗传学已经促使我另辟蹊径，淀粉样蛋白并不确定是否是AD的加速器之一，但它决不是AD的一个基本触发条件。”

加州大学记忆障碍诊所主任Michael

Rafii表示，用这些药物治疗轻至中度AD患者也许类似于用降胆固醇药物立普妥治疗心脏病发作的病人。就像动脉中的脂肪那样，淀粉样沉积物在病人出现健忘症状之前就已经在大脑中形成多年。

Rafii表示，一旦病人的病理学达到某种程度，他将永远不会重返以前的状态。因此，针对轻至中度AD患者所开展的试验都可能遭遇失败。

哈佛大学医学院神经病学教授、马萨诸塞州总医院遗传学及老龄化研究部主任Rudolph

Tanzi表示，礼来实验性AD药物的失败也许是在研化合物中的一个个案，并不会影响对淀粉样蛋白进行控制的方法。

凡事做好两手准备

在抗击AD的过程中，百时美施贵宝正在探索两种不同的研究策略。

其在研药物的作用机理类似于礼来的药物，可以抑制γ-分泌酶，并将目标指向一种被称为tau的蛋白质，在一些痴呆症（包括AD）患者的大脑中，这种蛋白质被发现以异常的形式大量存在。百时美施贵宝公司发言人Sonia

Choi在接受电话采访时表示：“我们的γ-分泌酶抑制剂计划正在向前推进，今年我们将从一项Ⅱ期研究中获得结果。”

当蛋白质tau处于正常状态时，其向大脑中的神经细胞提供营养。而当这种蛋白质受损时，它会变得错综复杂，并切断营养。英国阿伯丁大学教授Claude

Wischik表示，很显然，大脑中积聚的tau的数量与痴呆症状态之间有一定的联系。他说，认知能力与淀粉样斑之间联系不够紧密，淀粉样斑在病人出现健忘症状之前就已经形成。

哈佛大学的Tanzi表示，如果现有药物不能起到治疗作用，遗传学领域取得的进步将会向研究人员提供更多减缓或预防AD的目标。Tanzi说：“30%~50%的AD病例涉及4个基因，但在我们所开展的药物开发工作中，大部分是由它们推动的。我对目前的一些抗淀粉样蛋白药物将发挥治疗作用感到乐观，不过，凡事总要做好两手准备。如果情况不妙，我们仍将有不少工作要做。”

来源：医药经济报