近日,亚洲大药企武田制药在其官网发布声明,宣布在与FDA讨论后,将主动在美国撤回莫博赛替尼(EXKIVITY®,mobocertinib,中文商品名:安卫力)。
确证性试验未达预期,退市预料之中
莫博赛替尼是一款针对表皮生长因子受体(EGFR)外显子20插入(exon20ins)突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。2021年9月15日,莫博赛替尼获FDA加速批准用于治疗含铂化疗期间或之后进展的、EGFR ex20ins的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。2023年1月,莫博赛替尼获NMPA批准上市,适应症同上。
莫博赛替尼获FDA加速批准上市主要是基于EXKIVITY 1/2的二线单臂试验。该研究共纳入114例已接受铂类药物治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者,研究显示,铂基化疗组(PPP)中位OS(总生存期)为24个月。FDA因此加速批准莫博赛替尼。
不过,在III期确证性Exclaim-2试验中,武田由于对该药寄予厚望,决定冲刺一线治疗。Exclaim-2是一项III期、多中心、开放性研究,旨在评估莫博赛替尼作为单一疗法与基于铂类的化疗在一线EGFR exon20 ins突变局部晚期或转移性NSCLC患者中的安全性和有效性。
但是结果并不理想。在武田2023年第一季度财报中已披露,莫博赛替尼在Exclaim-2研究中因无效而终止。公司正在与监管机构就这些数据进行讨论,并将决定下一步的行动。
有行业人士分析,该项研究也打击了莫博赛替尼作为单药二线治疗的确证性,进而导致了此次退市事件。可见获得加速批准的药物并非万无一失,如果没能经受住终 极考验,同样面临被撤市的风险。
国产EGFR exon20ins靶向药,能否迎来机会?
肺癌一直是国内外大小药企竞相布局的领域,它分为小细胞肺癌(SCLC)和NSCLC两大类,其中NSCLC约占85%。EGFR突变是一种在NSCLC中常见的分子变异,它包括多种类型,其中EGFR ex20ins约占EGFR突变的4%-12%,其空间构象与野生型EGFR非常相似,还有着相似的结合模式和表观亲和力,这就导致安全治疗窗很窄,一直以来缺乏安全有效的靶向治疗手段。
除了武田的莫博赛替尼外,全球已获批上市的EGFR exon20ins靶向药还有强生的埃万妥单抗、迪哲医药的舒沃替尼。
埃万妥单抗(amivantamab-vmjw,商品名:Rybrevant)是一款直接针对EGF受体和MET受体的双特异性抗体,它可以与肿瘤细胞的EGFR和MET的细胞外区域结合,同时对EGFR和MET信号通路进行抑制,阻断了EGFR和MET两条信号通路的传递,同时还能把免疫细胞招募过来,攻击肿瘤细胞。
埃万妥单抗于2021年5月被FDA批准上市,用于EGFR exon20ins的NSCLC患者。在I/IB期CHRYSALIS临床研究中,81例经过埃万妥单抗治疗的EGFR exon20ins的肺癌患者中(这些患者都是二线治疗),ORR为40%,中位缓解持续时间(mDOR)为11.1个月。
迪哲医药的舒沃替尼(商品名:舒沃哲)于2023年8月获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于既往经含铂化疗出现疾病进展,或不耐受含铂化疗,并且经检测确认存在EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC患者。
舒沃替尼是一款口服、不可逆的高选择性EGFR-TKI,此次获批主要基于一项WU-KONG6中国临床注册试验。在这项针对含铂化疗进展或不耐受的EGFR exon20ins晚期NSCLC患者II期临床研究中,在接受舒沃替尼治疗的97例疗效分析人群中,ORR为60.8%,安全性与传统EGFR-TKI相似。
另外艾力斯的伏美替尼在一线治疗EGFR ex20ins NSCLC的初步探索中也取得了不错的疗效。在Ib期小样本(90例)的FAVOUR研究中,一线采用伏美替尼治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者,ORR为 78.6%,中位DOR为15.2个月,结果非常优秀,疗效目前远超标准含铂两药化疗,且≥3级治疗相关不良事件很少发生。
浦合医药的YK-029A在针对EGFR exon20ins的NSCLC患者的I期临床试验中,共纳入108例患者,结果显示,在28例未接受过治疗的患者中,YK-029A的ORR达到了73.1%,mPFS为9.3个月,OS约为11个月。YK-029A初步展现了不俗的临床潜力。
EGFR ex20ins作为EGFR罕见突变中的常见突变,具有难治性、预后差、恶性程度相对较高等特点,正越发受到全球重视,国内外有多家药企布局。目前EGFR ex20ins NSCLC一线治疗选择仍是含铂化疗,但疗效并不令人满意。那么在一线治疗的EGFR-TKI中,国内药企能抢占先机吗?仍待时间考验。
对于武田来说,其正在与其他国家的监管机构合作采取后续措施。莫博赛替尼的撤市将会对公司未来的增长计划产生巨大影响。
主要参考资料:
1、Takeda provides update on EXKIVITY(mobocertinib).
2、https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9014.
3、https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20230823160455134.html.
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