关联审评政策下药用辅料与药包材变更管理的思考

摘要 
目的：为我国关联审评审批政策下药用辅料与药包材变更管理制度的实施提供参考。
方法：简要介绍了中国、美国、欧盟及日本药用辅料和药包材的管理政策，研究和梳理药用辅料和药包材变更管理制度。
结果与结论：在关联审评审批制度下，药品制剂注册申请人需更加关注药用辅料和药包材对制剂质量的影响，应将药用辅料和药包材科学合理地纳入药品全生命周期管理。当药用辅料和药包材发生变更时，申请人需开展风险评估，研究变更所涉及的研究验证工作，并提供相关的研究信息。从行业监管的角度，应尽快出台相应的法规和技术要求，以加强指导。 
关键词：关联审评；药用辅料；药包材；变更管理；药品质量 
中图分类号： R954 文献标识码：A 文章编号：1002-7777(2022)02-0121-07 doi:10.16153/j.1002-7777.2022.02.001

1 我国药品关联审评审批制度 
药品关联审评审批制度改革前，原料药、药用辅料和直接接触药品的包装材料和容器（以下 简称“药包材”）均属于行政许可事项，采用注册审批程序进行管理。原料药、药用辅料和药包材通过独立申报注册和审评取得批准文号后，制剂企业采购有注册证企业生产的原料药、药用辅料和药包材。2010年和2011年，原国家食品药品监督管理局两次公开征求《药用原辅料备案管理制度(征求意见稿)》意见[1-2]，开启了我国对原料药和药用辅料备案管理的探索。2015年8月，国务院发布的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》 （国发﹝2015﹞44号）[3]首次提出要实行药品与药包材、药用辅料共同审评审批制度改革的要求，将 “药包材、药用辅料单独审批”改为“在审批药品 注册申请时一并审评审批”。为了落实国务院的相关要求，2016年8月，原国家食品药品监督管理总局发布《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》 （2016年第134号）[4]，按照风险管理的原则在审批药品注册申请时对药包材、药用辅料实行关联审评审批，正式拉开了我国药用辅料、药包材与药品制剂关联审评制度改革的序幕。该项改革不仅缩短了原有的先审评药用辅料、药包材，后审评药品制剂申请的审评时间，还简化了相关的审评流程，节约了政府的管理资源，强化了制剂申请人的主体责任。2017年9月29日，国务院发布了《国务院关于 取消一批行政许可事项的决定》（国发〔2017〕46 号）[5]，其中取消的国务院部门行政许可事项目录共计40项，取消的行政许可事项清单中的第14项与第15项，即为注册（新药用辅料和进口药用辅 料注册）审批与直接接触药品的包装材料和容器审批。2017年10月8日，中共中央办公厅和国务院办公厅联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓 励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42 号）[6]，原料药、药用辅料和药包材在审批药品注 册申请时一并审评审批，不再发放原料药批准文号，经关联审评审批的原料药、药用辅料和药包材 及其质量标准在指定平台公示，供相关企业选择。药品上市许可持有人对生产制剂所选用的原料药、 药用辅料和包装材料的质量负责。2017年11月30日，原国家食品药品监督管理总局发布了《总局关于调整原料药、药用辅料和药包 材审评审批事项的公告》（2017年第146号）[7]，明确了原料药、药用辅料和药包材登记管理方式。有关企业或者单位可通过登记平台按公告要求提交原料药、药用辅料和药包材登记资料，获得原料药、 药用辅料和药包材登记号，待关联药品制剂提出注册申请后一并审评。药用辅料、药包材采用关联审评模式，即在药物临床试验申请阶段，境内外上市制剂中未使用过的药用辅料、药包材，应进行关联申报或由药品注册申请人按照2016年第155号[8]通告要求一并提交全部研究资料；其他药用辅料、药 包材，药品注册申请人应至少在药品注册申报资料中提供相关药包材、药用辅料的生产企业信息、产品基本信息、质量标准和检验报告书等相关资料。未在药物临床试验申请阶段进行关联申报或一并提交全部研究资料的，相关药包材、药用辅料生产企业均应在药品上市申请阶段进行关联申报或由药 品注册申请人按照2016年第155号通告要求一并提 交全部研究资料。该公告更强调将药品视为由原料药、药包材和药用辅料组成的整体，将历史上各自审评审批的要素统一在共同的平台上，为我国的药 品审评提供更加科学、有效的方法。2019年7月16日，国家药品监督管理局发布了《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作 有关事宜的公告》（2019年第56号）[9]，并于8月 15日正式实施，公告进一步明确了原料药的管理方式，更新了药用辅料、药包材的登记资料要求， 从制剂风险角度对药用辅料和药包材登记资料进行了分类，同时公布了免登记的药用辅料产品目录 （2019年版），明确年度报告基本要求及上市后监 管等事宜。 新制度的实施将过去药用辅料、药包材孤立、分散的管理方式调整为以制剂质量为核心的统一管理新模式，提高了对药用辅料和药包材的技术要求，将从整体上提升我国药品质量，有助于实现 “最严格的监管”的施政理念。但是当药用辅料和药包材发生变更时，申请人（或登记人）如何进行 风险评估，变更后应开展哪些研究，需要提供哪些研究验证资料等问题尚未明确。2 国外药用辅料和药包材变更管理 2.1 美国对药用辅料和药包材的变更管理 考虑到对知识产权的保护，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 对药品相关的药用辅料和药包材采取药品主文件 （Drug Master File，DMF）[10]的管理模式。DMF是指向FDA提交的一组文件，可用于提供人用药物生产、加工、包装和储存过程中所使用的设备、流程或物品的相关保密详细信息。药物主文件分为以下类型： Ⅰ类DMF：生产设施或场所，技术人员和 操作