2021年的医保目录调整中，深圳奥萨医药有限公司（以下简称“奥萨”）的“氨叶”（氨氯地平叶酸片）顺利通关，该药是其继“依叶”（马来酸依那普利叶酸片）之后，自主研发上市的第二个国家I类（1.5类新药）新药。 值得关注的是，这两个药物的成功，验证了我国科学家团队和奥萨产业化平台所承载的创新思路和创新药物研发体系的社会发展力，在解决国家重大临床公共卫生需求方面的潜在价值，社会意义重大。 奥萨探索出了一条立足国人特征、医药协同、源头创新、开发多效固定复方新药的中国医药发展之路，“依叶”“氨叶”的诞生，为我国原创新药的研发提供了哪些借鉴？对此，奥萨董事长徐希平接受《医药经济报》专访，分享了他的思考。
特殊临床价值在于适合中国人
脑卒中是中国人群第一位死因，年发病率以8.7%速度增长。脑卒中存活者中约75%患者留有不同程度的残疾，目前已经成为我国成年人致残、致贫的首位病因，每年医保开支巨大。 中国脑卒中高发和持续发展与其特有的遗传与环境因素有关，不能依赖于欧美国家的药物来解决中国的重要临床问题。而“依叶”“氨叶”的诞生立足于本土研究，并已经探索出一条符合国情的慢病防控新路子。 徐希平形象地比喻道：“以前是我给一个小村子的人开小处方，现在我是在给全世界的人开大处方。”不过，大道至简，“依叶”这个“大处方”来之不易。这离不开研究团队对重大心脑血管疾病的病因学防治机制认知视野的不断深入和扩大，中国临床诊治能力的不断提升，乃至中国医药产业和新一代人才的快速发展成长。 当前，国际上针对复杂疾病的药物治疗策略正从关注单一机制、单一靶点转向多机制、多靶点协同控制。事实上，心血管疾病的危险因素很少是单个存在的，两个以上危险因素同时共存非常普遍，不同危险因素的协同致病作用导致该人群具有更高的发病和死亡风险。因此，组方合理、同时针对多危险因素的多效复方药物，不仅能提高服药依从性，更在于其增效减毒、特别是双靶点抑制下产生1+1>2的药效协同作用，从而凸显临床价值。 早在1993年，徐希平作为哈佛大学助教授，开始与国内专家合作，在安徽农村开展慢性病流行病学研究。他在研究中发现，多数心脑血管病患者同时伴有高HCY(同型半胱氨酸)。进一步的研究证实了高HCY与脑卒中高度相关，而且高HCY与高血压同时存在（被简称为H型高血压）的患者发生脑卒中的风险远高于普通高血压患者。 与美国相比，中国在农村地区的脑卒中病人更多。徐希平认为，这可能与中国人群中高HCY的比率更大有关。如果有药物能同时降低人体内的HCY和血压水平，就可能提高预防脑卒中发生的效力。 “1993年我们成立了研发团队，该团队由来自北京医科大学、安徽医科大学等多家临床和研究机构，长期从事临床医学、流行病学、统计学、药学等多学科专家组成，期望研发出适合我国国情、能双管齐下降低HCY和高血压风险，进而降低脑卒中风险的最佳干预策略。”徐希平介绍道，经过数十年的医学研究，他和他的研究团队确认适宜剂量叶酸可以降低人体HCY，从而降低脑卒中风险。由此，新药“依叶”的研发思路逐步清晰。 徐希平告诉记者，中美人群生活习惯和饮食模式都有很大不同，且基因背景上存在亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因C677T多态性频率分布的差异，这些因素均可明显影响HCY水平。更为重要的是，美国多年前就在面粉里强制添加叶酸，累积下来人群平均叶酸水平远高于中国，而HCY水平远低于中国。这可以部分解释为什么在中国高血压人群中，脑卒中与心肌梗死事件的比值约为6:1~13:1，而在欧美高血压人群中，这一比例约为1:1~2:1。 随后，一系列创新研究成果振奋人心，研究团队证实“依叶”对于高HCY、高血压等脑卒中多重危险因素控制的综合效果显著优于单用降压药。同时，与单纯使用依那普利降压药比较，服用“依叶”进一步显著降低了中国高血压人群21%脑卒中风险；在某些临床特征的高血压患者中，发生风险降幅可达60%~70%，具有明显的获益提升空间。奥萨由此看到进一步开展脑卒中精准医学研究的巨大临床价值，这也是其后续建立脑卒中筛、诊、防、治的全链条、全人群精准健康管理体系的重要环节。 立足解决中国脑卒中高发的重要临床问题，瞄准中国庞大的H型高血压人群、瞄准尚属“空白”的H型高血压治疗用药进行新药研发，奥萨不仅研发出安全有效治疗H型高血压的“依叶”“氨叶”等系列产品，还在该领域从药学、基础和临床医学等多方面持续深耕、挖掘和积累，形成了独具特色的原创核心竞争力。 “依叶”“氨叶”的成功上市，使得奥萨多年的科学研究成果实现了从科学研究向治疗产品和产业价值的成功转化，而进一步由国家纳入医药保障体系和基层药物体系，才会实现防治理论向国民健康的终极转化价值。这两个层级转化的递进，愈发坚定了徐希平及其创新团队做“中国创造的药”的追求，这也是成立奥萨的艰巨而荣耀的使命。 心血管治疗进入2.0时代
可喜的是，奥萨参与的山东省荣成市“H型高血压防控与脑卒中预防惠民工程”已初见成效。2019年统计数据显示，在全国脑卒中发病率上升8.7%的背景下，荣成市脑卒中发病率显著下降25.9%，5年累计减少发病人数3093人。荣成的脑卒中防控模式，为我国脱贫攻坚、防止因病致贫和因病返贫树立了榜样，“依叶”作为主要干预用药，在荣成模式让科技创新成功造福百姓健康中发挥了重要作用。 从荣成模式防控H型高血压取得的成效来看，徐希平认为：“防治结合，防大于治，精准营养干预将开启心血管疾病预防2.0时代。” 以预防为先的科学医疗理念起到了重要作用，是这个新时代的标志。“依叶”“氨叶”的研发，正是沿着从预防出发，寓防于治，治疗兼顾预防的现代慢病防治思路而收获成功的。 据悉，接下来奥萨将利用上市后临床研究、真实世界研究等所积累的大数据，助力精准脑卒中防治策略，通过提供精准化、个体化的脑卒中全链条防治策略，进一步降低国人脑卒中发生、致残、致死发生的风险。 荣成市卫生工作的成功，给全社会H型高血压防控与脑卒中预防，提供了可供复制、有抓手、出成效的荣成模式。接下来，奥萨将继续参与连云港市的高血压综合防控惠民工程，强化高血压防治健康教育，综合强化实施高血压的高危人群、患者健康生活方式的重点、规范干预管理，促进健康生活方式养成，帮助和引导居民为自我健康管理肩负起首要责任。 根据国家心血管病中心发布的《2020年中国心血管健康与疾病报告》，中国心血管病患病率处于持续上升阶段。推算心血管病现患人数3.3亿，其中脑卒中1300万，高血压2.45亿。在2018年，心血管病死亡率仍居首位，高于肿瘤及其他疾病。 徐希平归国创业正是为了一个梦想——全面控制中国脑卒中高发局面。“这种病在农村发病率很高，而且致残率和死亡率也很高。”徐希平说，由于脑卒中病因和表现复杂，缺少“治本”措施，患者只能长期忍受疾病折磨和昂贵的治疗费，“脑卒中需要家人长期照顾，往往一人得病，拖垮全家。”他希望有一天能够帮助农民克服这个顽固疾病。 据徐希平介绍，“氨叶”为“依叶”提供了后续产品，一方面使医生和患者能有更多选择，毕竟任何一种药物不能适合所有患者人群；另一方面还可以带动企业的产品链和持续创新研发的成果链，使之日臻完善和拓展，同时不断发现并不断克服“卡脖子”的种种技术创新的壁垒，不断提高重大慢病的早期剩余风险的识别、预防，实现全方位、全生命周期的科学健康管理。 当前，农村居民脑卒中发病率持续攀升且快于城市居民，在奥萨积极申请和持续努力下，“氨叶”已经进入2021年版国家医保目录，进一步发挥国家贯彻“预防为主”战略的领导力量与使命担当，不仅要让城市百姓，而且要让广大农民尽早广泛受益。 业内专家指出，“依叶”“氨叶”的诞生，不仅代表了复方药物和个体化医学的未来新药研发方向，而且还探索出一条适合国情的新药创新道路，并给我国深化医药创新体制改革提供了重要启示。 对话<<<
在自主创新研发‘依叶’‘氨叶’等产品背后，您和您的团队在研发过程中有没有遇到过挫折？你们是如何克服的？
徐希平：最大的困难在于我们国家心血管药物研发自主创新基础薄弱，研究成果被国际国内同行认可需要更大的努力和更长的时间。用证据获同行认同，用效果获患者肯定。创新药的研究成果不仅要得到同行的认同，更要得到患者的认可。在过去20多年间，我们累计投入了3亿多元，完成了多项上市后临床研究和真实世界研究，为“依叶”“氨叶”等创新产品用于脑卒中预防提供了高级别循证医学证据。接下来，我们要走出去，加速国际化进程。当前美国FDA-pre-IND会议基本同意“依叶”直接在美做第Ⅲ期临床。 目前我国生物医药产业创新能力仍然较弱，创新药数目的全球份额仅占6%，应该如何加强我国创新药的研发实力？
徐希平：我国是社会主义国家，政府主导的科技创新是一大特色，而且整体执行力强。我们应该用好我国体制上的优势，建立和完善一个适合我国科技创新的良性可持续发展的机制。 深圳作为粤港澳大湾区主要成员，资本市场活跃，可否成为医药科技创新先行试验区，打造类似波士顿的生物医药产业集群，探索更加科学灵活的审评监管体系，制定更强有力的知识产权保护法规以及专利补偿制度，构建基于临床价值导向的医保/医院优先准入机制，形成生物医药产业可持续发展的、时效良好的创新-产业-市场闭环体系，打造一个健康成长的朝阳产业。 业界认为CDE新规《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》对创新药上市提出了更高的要求，有利于改变过去中国制药企业的粗放式仿制的发展模式，对此您怎么看？
徐希平：新规的发布提高了创新药的门槛，有利于真正的、有意义的创新。这对于一直都在真正潜心于创新药开发的企业或机构来说是利好。从长远来看，利好于创新药企的持续发展、凝练核心竞争力，使其专注于开发有差异化，真正解决我国重要临床需要，真正促进国人健康的产品。 奥萨是我国创新药的代表性企业，一直备受行业关注，从您的经验来看，企业从仿制药向创新药转型，主要的考验和挑战是什么？
徐希平：在生物医药领域，加快健全和完善支撑创新药健康发展的完整生态体系至关重要。目前，做重大创新药投入大、周期长，但新药诞生后要进医保，尤其能以合理价格进入医保非常难，进入医院更难。因而，从战略高度和长期发展的视角，如何在政府主导下顺利通过这最后一公里，如何建立基于临床价值为导向的医保优先准入体系，如何加速实现创新成果的可及性和普惠性，进而发挥其早期预防重大疾病、促进人民健康、推动社会进步的巨大作用，这些都值得我们不断深刻思考。
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